栄養障害型表皮水疱症における日本人高頻度変異の同定とその迅速診断法の確立

日本营养障碍性大疱性表皮松解症高频突变的鉴定及快速诊断方法的建立

• 批准号: 12877129
• 负责人: 玉井 克人
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: Hirosaki University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12877129/
• 关键词: 栄養障害型表皮水疱症; VII型コラーゲン; 高頻度変異; 創始者効果

栄養障害型先天性表皮水庖症(dystrophic epidermolysis bullosa,DEB)は、VII型コラーゲン遺伝子(COL7A1)変異による表皮基底膜と真皮との接着障害が原因の遺伝性水庖性皮膚疾患である。COL7A1は、これまで報告された中で最高の、118個のエクソンを有している。DEBには特異的な遺伝子変異部位がないため、DEBの遺伝子診断の際には118個すべてのエクソンを検索しなくてはならず、多大な労力と費用が必要である。今回我々は、本邦栄養障害型表皮水庖症患者の遺伝子診断を通じて、日本人に特有な変異の有無を明らかにするとともに、多くの施設で施行可能な、より迅速な診断法を確立する事を目的として研究を行った。本邦DEB患者100例のCOL7A1変異検索を行った結果、これまでに報告のない45種類の新たなCOL7A1遺伝子変異を同定した。そのうち12種類の変異は、異なる遺伝的背景を有する複数の家系に同定された、いわゆる高頻度変異であった。中でも、6573+1GtoCは12家系に同定され、本邦で最も多く同定される変異であった。これら12種類の高頻度変異について、その頻度及び地理的偏りの有無を検討した結果、それぞれの変異で西日本、あるいは東日本といった比較的緩やかな地域性を有する傾向があり、創始者効果による変異の出現・拡散を予想させた。さらに、これら変異を迅速に診断するため、それぞれの高頻度変異に関して制限酵素断片長多型あるいはミスマッチPCR法による変異確定法を確立した。これらの情報および診断方法をキット化して提供することにより、より多くの施設でDEB患者の遺伝子変異がスクリーニング可能になると思われる。

营养不良的表皮表皮囊泡（DEB）是由于胶原蛋白型VII型突变（Col7a1）引起的表皮基底膜和真皮引起的一种遗传性撇肌疾病。 COL7A1有史以来最多的118个外显子。由于DEB没有特定的遗传突变位点，因此在DEB的遗传诊断时，必须搜索所有118个外显子，这需要大量的努力和成本。这次，我们进行了研究，目的是建立一种更快的诊断方法，可以通过对营养不良表皮功能障碍患者的遗传诊断在许多设施中进行。在100名日本DEB患者中搜索COL7A1突变后，我们确定了到目前为止尚未报道的45个新的COL7A1基因突变。其中，12个突变是所谓的高频突变，在具有不同遗传背景的多个家族中鉴定出来。其中，在12个家庭中确定了6573+1GTOC，并且是日本最常见的突变。在检查了这12种类型的高频突变的地理偏见的频率和存在之后，每个突变倾向于具有相对温和的区域性，例如日本西部或东部，并预测由于创始人效应而引起的突变的外观和扩散。此外，为了快速诊断这些突变，已经建立了使用限制酶片段长度多态性或为每个高频突变的限制酶片段长度多态性或不匹配PCR的方法。通过在套件中提供此信息和诊断方法，似乎有更多的设施能够筛选DEB患者的基因突变。