Die Bedeutung von löslichen und transmembranen Varianten der CX3CL1 und CXCL16 bei vaskulären Entzündungsreaktionen

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Fractalkin (CX3CL1) ist ein membranständiges Molekül der Chemokin-Familie, das innerhalb der Vaskulatur auf aktivierten Endothelzellen und glatten Muskelzellen exprimiert und durch eine metalloproteolytische Aktivität von der Membran abgespalten werden kann ("Shedding"). Membranständiges Fractalkin vermittelt feste Adhärenz von Monozyten und NK-Zellen, während das lösliche Molekül in diesen Zellen Chemotaxis induziert. Die für das Shedding verantwortliche(n) Metalloproteinase(n) sowie deren funktionelle Bedeutung für die Transmigration von Leukozyten durch vaskuläre Zellen sind bislang unbekannt. Wir haben vor, die an der Fractalkinspaltung beteiligten Proteinasen näher zu charakterisieren. Hierfür werden spezifische Metalloproteinaseinhibitoren, murine Zelllinien, in denen einzelne Metalloproteinasen deletiert worden sind, sowie Antisense Technik oder dominant negative Mutanten zur Depletion von Metalloproteinasen verwendet. Anschließend soll die Bedeutung des Fractalkinshedding für die Adhäsion und Wanderung von Monozyten durch Fractalkinexprimierende vaskuläre Zellen studiert werden. Spezifische Inhibition oder Depletion von Metalloproteinasen wird über die Rolle der Fractalkin spaltenden Metalloproteinase bei dem Transmigrationsvorgang Aufschluss geben. In das Projekt soll auch das dem Fractalkin verwandte Chemokin CXCL16 mit einbezogen werden, für das ein spezifischer Rezeptor auf aktivierten T-Zellen exprimiert ist. Wir möchten untersuchen, welche Rolle CXCL16 und dessen Spaltung bei der Extravasion dieses Zelltyps zukommt.