糖尿病の危険因子としてのミトコンドリア遺伝子ヘテロプラズミー変異

线粒体基因异质性突变是糖尿病的危险因素

• 批准号: 13204083
• 负责人: 太田 成男
• 金额: $ 3.2万
• 依托单位: Nippon Medical School
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13204083/
• 关键词: 糖尿病; ミトコンドリア; ミトコンドリアDNA; 3243変異; ヘテロプラズミー; アンチコドン; tRNA; 多変量解析

ミトコンドリアゲノムは核ゲノムとは空間的に独立して存在しており、その挙動は多くの疾患において重要な役割を果たしていることが明らかになりつつある。糖尿病全体の1%におよぶ患者にはmtDNAの変異が蓄積していることがすでに報告されている。しかし、この変異が糖尿病にどのように影響を及ぼすのかは不明である。糖尿病患者と健常人において、ヘテロプラズミー変異の比率の相関関係を定量的に検討し、糖尿病とmtDNAのヘテロプラズミー変異の因果関係を明らかにし、糖尿病の危険因子となりうることを証明するのが本研究の目的である。(1)糖尿病の原因のミトコンドリアtRNAの点変異によって、アンチコドンの塩基修飾が変化して、mRNAへの親和力が低下し、蛋白合成が正常に行われなくなることを明らかにした。この結果は、わずかな量の変異mtDNAでも不完全が蛋白を合成することによって細胞に影響を及ぼす可能性を示した。(2)mtDNAのヘテロプラズミー変異の検出法を確立した。この方法の確立によって、ヘテロプラズミー変異を定量的に検討することが可能になった。糖尿病患者の血液細胞において、体細胞変異が健常人よりも4倍多いことを明らかにした。さらに、多変量解析により、糖尿病の羅患期間に依存してmtDNAの塩基番号3243変異が増加することを明らかにした。ミトコンドリアtRNA遺伝子変異によって生じるミトコンドリア機能低下の分子機構は多くの研究室で研究されているが、当研究室がはじめて分子機構を明らかにした。mtDNAのヘテロプラズミー変異と糖尿病の関連については多数の報告があるが、微量なヘテロプラズミー変異の定量についての研究はなく、定量的解析は当研究がリードしている。

ミ ト コ ン ド リ ア ゲ ノ ム は nuclear ゲ ノ ム と は space に independent し て exist し て お り, そ の 挙 actuation は く の disorders に お い て important な "を cut fruit た し て い る こ と が Ming ら か に な り つ つ あ る. Report of <s:1> 1%におよぶ patients with diabetes mellitus に て mtDNA <s:1> variation が accumulation <s:1> て る る とがすでに とがすでに されて されて る る. The effects of the changes of が diabetes に <s:1> ように ように ように を and ぼす <s:1> を are unknown である. Diabetes と healthy normal に お い て, ヘ テ ロ プ ラ ズ ミ ー - different の ratio の phase masato masato is を quantitative に beg し 検, diabetes と mtDNA の ヘ テ ロ プ ラ ズ ミ ー - different の causal masato を and Ming ら か に し, diabetes の 険 danger factor と な り う る こ と を prove す る の が の purpose this study で あ る. (1) diabetes の reason の ミ ト コ ン ド リ ア tRNA の points - different に よ っ て, ア ン チ コ ド ン の salt base modification が variations change し て, mRNA へ の low affinity が し, protein synthesis が normal line に わ れ な く な る こ と を Ming ら か に し た. こ の results は, わ ず か な quantity の - different mtDNA で も incomplete を が protein synthesis す る こ と に よ っ て に affect を and ぼ を す possibility in し た. (2) The mtDNA <s:1> ヘテロプラズ ヘテロプラズ <s:1> variation 検 method を establishes た た. The <s:1> <s:1> method <e:1> establishes the に検 possibility of する とが とが とが とが とが になった of を variation を quantification になった. Diabetic patients have blood cells that are にお て て and somatic cell changes that are が more than four times higher than those of normal people, and their <s:1> とを and とを levels are ら に, に and た た. さ ら に, many - analytic に よ り, diabetes の during the ROM of に dependent し て mtDNA の salt mash 3243 - different が raised plus す る こ と を Ming ら か に し た. ミ ト コ ン ド リ ア tRNA heritage 伝 sub - different に よ っ て raw じ る ミ ト コ ン ド リ ア function の low molecular institutions more than は く の で research lab さ れ て い る が, when laboratory が は じ め て molecular institutions を Ming ら か に し た. MtDNA の ヘ テ ロ プ ラ ズ ミ ー - different と diabetes の masato even に つ い て は most の report が あ る が, trace な ヘ テ ロ プ ラ ズ ミ ー - different quantitative に の つ い て の research は な く, quantitative analytical は when the が リ ー ド し て い る.

项目成果

太田成男: "ミトコンドリアの多彩な機能-特集 ミトコンドリアと疾患-"内分泌・糖尿病科. 13(5). 427-438 (2001)

Shigeo Ota：“线粒体的各种功能 - 线粒体和疾病的专题”内分泌和糖尿病系 13(5) (2001)。

太田成男: "新ミトコンドリア学"ミトコンドリアRNAとタンパク質の合成. 5 (2001)

Shigeo Ota：《新线粒体学》线粒体 RNA 和蛋白质的合成 5 (2001)。

太田成男: "ミトコンドリア異常とその意義"ALDH2遺伝子の関連解析. 40. 87-89 (2001)

N. Ota：“线粒体异常及其意义” ALDH2 基因关联分析。40. 87-89 (2001)。

太田成男: "アルツハイマー病の危険因子としてのアルデヒド脱水素酵素2遺伝子"Dementia Japan. 15(1). 40-46 (2001)

N. Ota：“醛脱氢酶 2 基因是阿尔茨海默病的危险因素”，Dementia Japan 15(1) (2001)。

Yasukawa, T., Suzuki, T., Ishii, N., Ohta, S., Watanabe, K.: "Wobble modification defect in tRNA disturbs codon-anticodon interaction in a mitochondrial disease"EMBO J. 20(17). 4794-4802 (2001)

Yasukawa, T.、Suzuki, T.、Ishii, N.、Ohta, S.、Watanabe, K.：“tRNA 中的摆动修饰缺陷会干扰线粒体疾病中的密码子-反密码子相互作用”EMBO J. 20(17)。