複合体精製によるAML1及びp53の機能解析

通过复合纯化对 AML1 和 p53 进行功能分析

• 批准号: 13214118
• 负责人: 北林 一生
• 金额: $ 3.14万
• 依托单位: National Cancer Center Research Institute and Research Center for Innovative Oncology, National Cancer Center Hospital East
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13214118/
• 关键词: 白血病; ヒストンアセチル化; 細胞分化; 転写因子; 染色体転座; MOZ; AML1

ヒト白血病では高頻度に特異的な染色体転座が見られ、この中でAML1遺伝子はその最も高頻度な標的である。AML1の機能を調べるため、AML1複合体を精製した。その結果、CBF/PEBP2βやp300/CBPの他にMOZなどのいくつかの因子がAML1のC末端の転写制御ドメインを介して複合体を形成することが示された。MOZはヒストンアセチル化酵素であることから、AML1依存性の転写活性化への影響を調べたところ、MOZはAML1と複合体を形成して転写を活性化することが示された。MOZによるAML1の転写活性化にはMOZのAML1結合領域・転写活性化領域・核内局在領域を必要としたが、HATドメインは必要としなかった。一方、急性骨髄性白血病でみられるt(8;22)転座により生じるMOZ-CBPはAML1による転写活性化を顕著に阻害し、この阻害にはCBP領域のHATドメイン及びプロモドメインが必須であった。AML1/MOZ複合体の量はマウス骨髄性細胞M1の分化に伴って増加することから、AML1/MOZ複合体は細胞分化において重要な役割を担っていると考えられる。逆にMOZ-CBPのを強制発現させるとM1細胞の分化は阻害されることが示された。これらの結果から、MOZ-CBPによるAML1複合体の機能阻害が白血病発症の主要な原因の一つであると考えられる。また、AML1複合体を構成するCBF/PEBP2β、MOZ、p300/CBPは、すべて白血病で見られる染色体転座により融合蛋白質を生じることから、AML1複合体の機能異常が白血病発症の主要な原因の一つであることが示唆される。また、MOZは癌抑制遺伝子産物p53とも結合してp53による転写を活性化し、MOZ-CBPは転写を抑制することが明らかになった。

Leukemia has a high frequency of specific chromosome loci, and AML1 genes have the highest frequency of markers. AML1 functions are regulated and AML1 complex is refined. The results show that CBF/PEBP2 β, p300/CBP and other MOZ factors are involved in the formation of AML1 C-terminal regulatory complex. MOZ is a complex of enzymes that regulate the activity of AML1-dependent enzymes. MOZ and AML1 are active in the field of MOZ and AML1 binding, active in the field of MOZ and AML 1 binding, and active in the field of MOZ and AML 1 binding. One side, acute osteoblastic leukemia (AML), MOZ-CBP AML1, MOZ-CBP AML 1 The quantity of AML1/MOZ complex is important for the differentiation of M1 cells. MOZ-CBP is the most effective way to prevent differentiation of M1 cells. The functional impairment of AML1 complex by MOZ-CBP is one of the main causes of leukemia development. CBF/PEBP2 β, MOZ, p300/CBP, and AML1 complex are the main causes of leukemia. MOZ-CBP is a new type of cancer suppressor gene. It can be activated by binding p53 to MOZ-CBP and inhibited by binding p53 to MOZ-CBP.

项目成果

I.Kitabayashi et al.: "Fusion of MOZ and p300 histone acetyltransferases in acute monocytic leukemia with a t(8;22)(p11;q13) chromosome translocation"Leukemia. 15. 89-94 (2001)

I.Kitabayashi 等人：“急性单核细胞白血病中 MOZ 和 p300 组蛋白乙酰转移酶的融合，伴有 t(8;22)(p11;q13) 染色体易位”白血病。

A.Yokoyama et al.: "The Conserved domain CR2 of Epstein-Barr virus nuclear antigen leader protein is responsible not only for nuclear matrix association but also for nuclear localization"Virology. 279. 401-413 (2001)

A.Yokoyama 等人：“Epstein-Barr 病毒核抗原前导蛋白的保守结构域 CR2 不仅负责核基质关联，还负责核定位”病毒学。

I. Kitabayashi et al.: "Activation of AML1-mediated transcription by MOZ and inhibition by the MOZ-CBP fusion protein"EMBO J.. 20. 7184-7196 (2001)

I. Kitabayashi 等：“MOZ 激活 AML1 介导的转录并通过 MOZ-CBP 融合蛋白抑制”EMBO J.. 20. 7184-7196 (2001)