AML1及びPMLを分子標的にした白血病治療薬の開発

针对 AML1 和 PML 的白血病疗法的开发

• 批准号: 16023270
• 负责人: 北林 一生
• 金额: $ 2.24万
• 依托单位: National Cancer Center Research Institute and Research Center for Innovative Oncology, National Cancer Center Hospital East
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16023270/
• 关键词: 白血病; 染色体転座; AML1; HIPK2; タンパク質リン酸化

ヒト白血病では高頻度に特異的な染色体転座が見られ、その結果生じる融合遺伝子産物の発現やがん遺伝子の発現異常が発症に関与する。このなかでAML1遺伝子は、ヒト白血病において最も高頻度に染色体転座の標的となり、他の遺伝子と融合して異常な融合蛋白質を生じる。また、AML1の機能を損なう点変異も多く報告されていて、AML1の機能異常が白血病発症に深く関与すると考えられる。AML1は、成体型造血に必須な転写因子であり、CBFb(PEBP2b)と二量体を形成して特異的DNAに結合し標的遺伝子の転写を制御する。AML1複合体を精製し、CBFbの他にヒストンアセチル化酵素P300/CBPやMOZ、前骨髄性白血病タンパク質PML-1、リン酸化酵素AML1Kが複合体に含まれることを見いだした。AML1は骨髄性細胞の分化に重要であるが、AML1とp300及びMOZとの複合体は骨髄性細胞M1のマクロファージへの分化に伴って増加し、逆にSIN3との複合体は消失することを見いだした。これらの変化に伴ってAML1及びMOZのリン酸化と、PMLの脱リン酸化及びSUMO-1化が促進されることから、これらの修飾がAML1複合体の制御に重要であることが示唆された。PMLのリン酸化部位とこれを制御するキナーゼを同定し、PMLのリン酸化とSUMO-1化が逆相関することが示された。また、AML1KはAML1をリン酸化するのに加えてMOZ及びp300のリン酸化もAML1依存的に促進し、転写を促進した。これら因子のリン酸化はそれぞれ特異的な役割があり、AML1のリン酸化はp300のリン酸化に必須であり、p300はリン酸化によりヒストンアセチル化活性が促進され、MOZのリン酸化はAML1複合体を安定化することが明らかになった。

The high frequency of leukemia caused by the abnormality of the specific なchromosome typhus and the resultant fusion of the chromosomal DNA is related to the abnormality of the disease. AML1 AML1 has a high frequency of chromosomal abnormalities, and leukemia has a high frequency of chromosomal abnormalities.また, AML1's function is damaged, the point is different, and there are many reports. されていて. AML1, adult hematopoietic essential factor, CBFb (PEBP2b), and the two-dimensional body form a specific DNA-binding target of the genetic material. AML1 complex purified enzyme, CBFb complex enzyme P300/CBP MOZ, anterior bone Myeloma leukemia PML-1, erythlase AML1K complex, and so on. AML1 is an important factor in the differentiation of osteopathic cells. M1's のマクロファージへのdifferentiation is accompanied by ってincrease and the inverse is SIN3's complex は disappears することを见いだした.これらの変化に合ってAML1 and びMOZ のリンacidified と, PML ののリンacidified and びSUMO-1 It is important to promote and control the AML1 complex and to modify it and to control it. The acidification site of PML is the same as that of SUMO-1, and the acidification of PML is the inverse correlation between SUMO-1 and SUMO-1.また、AML1KはAML1 acidified するのにadded えてMOZ and びp300のリンacidified もAML1-dependent にpromoted し、転WRITE をpromoted した. The これら factor のリンacidified はそれぞれspecific なservice cut があり, AML1 のリンacidified はp300 のリンacidified にmust であり, p300はリン acidification によりヒストンアセチル化 active が promotion され、MOZ のThe acidification and stabilization of the AML1 complex are the result of the acidification and stabilization of the AML1 complex.

项目成果

Mutations and deletions of the CBP gene in human lung cancer.

• 发表时间: 2005-01
• 期刊: Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research
• 作者: M. Kishimoto;T. Kohno;K. Okudela;A. Otsuka;H. Sasaki;C. Tanabe;T. Sakiyama;C. Hirama;I. Kitabayashi;J. Minna;S. Takenoshita;J. Yokota

Nemo-like kinase suppresses a wide range of transcription factors, including nuclear factor-kappaB.

Nemo 样激酶可抑制多种转录因子，包括核因子 -kappaB。

• 发表时间: 2004
• 期刊: Cancer Sci. 95
• 作者: Yasuda J;Yokoo H;Yamada T;Kitabayashi I;Sekiya T;Ichikawa H.
• 通讯作者: Ichikawa H.

MLL forms a SET1-like histone methyltransferase complex with menin to regulate Hox gene expression.

MLL 与 menin 形成类似 SET1 的组蛋白甲基转移酶复合物来调节 Hox 基因表达。

• 发表时间: 2004
• 期刊: Mol Cell Biol. 24
• 作者: YoKoyama A;Wang Z;Wysocka J;Sanyal M;Aufiero DJ;Kitabayashi I;Herr W;Cleary ML.
• 通讯作者: Cleary ML.

Physical and functional link of the leukemia-associated factors AML1 and PML

• DOI: 10.1182/blood-2004-03-1185
• 发表时间: 2005-01-01
• 期刊: BLOOD
• 影响因子: 20.3
• 作者: Nguyen, LA;Pandolfi, PP;Kitabayashi, I
• 通讯作者: Kitabayashi, I

Menin missense mutants associated with multiple endocrine neoplasia type 1 are rapidly degraded via the ubiquitin-proteasome pathway

• DOI: 10.1128/mcb.24.15.6569-6580.2004
• 发表时间: 2004-08-01
• 期刊: MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY
• 影响因子: 5.3
• 作者: Yaguchi, H;Ohkura, N;Tsukada, T
• 通讯作者: Tsukada, T