AML1及びPMLを分子標的にした白血病治療薬の開発

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ヒト白血病では高頻度に特異的な染色体転座が見られ、その結果生じる融合遺伝子産物の発現やがん遺伝子の発現異常が発症に関与する。このなかでAML1遺伝子は、ヒト白血病において最も高頻度に染色体転座の標的となり、他の遺伝子と融合して異常な融合蛋白質を生じる。また、AML1の機能を損なう点変異も多く報告されていて、AML1の機能異常が白血病発症に深く関与すると考えられる。AML1は、成体型造血に必須な転写因子であり、CBFb(PEBP2b)と二量体を形成して特異的DNAに結合し標的遺伝子の転写を制御する。AML1複合体を精製し、CBFbの他にヒストンアセチル化酵素P300/CBPやMOZ、前骨髄性白血病タンパク質PML-1、リン酸化酵素AML1Kが複合体に含まれることを見いだした。AML1は骨髄性細胞の分化に重要であるが、AML1とp300及びMOZとの複合体は骨髄性細胞M1のマクロファージへの分化に伴って増加し、逆にSIN3との複合体は消失することを見いだした。これらの変化に伴ってAML1及びMOZのリン酸化と、PMLの脱リン酸化及びSUMO-1化が促進されることから、これらの修飾がAML1複合体の制御に重要であることが示唆された。PMLのリン酸化部位とこれを制御するキナーゼを同定し、PMLのリン酸化とSUMO-1化が逆相関することが示された。また、AML1KはAML1をリン酸化するのに加えてMOZ及びp300のリン酸化もAML1依存的に促進し、転写を促進した。これら因子のリン酸化はそれぞれ特異的な役割があり、AML1のリン酸化はp300のリン酸化に必須であり、p300はリン酸化によりヒストンアセチル化活性が促進され、MOZのリン酸化はAML1複合体を安定化することが明らかになった。