Dbl類縁癌遺伝子(Rho活性化因子)による発癌メカニズムの解析

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RhoファミリーはRho,Rac,Cdc42などからなり、がん遺伝子産物Rasと類似の蛋白質群である。これらの蛋白質は細胞の運動・接着の制御、分裂などの多彩な細胞現象を制御する。Rho依存性情報伝達経路の異常な活性化は、がん細胞の転移・浸潤能を増大させると考えられており、Rhoの活性化機構解明はがん細胞の浸潤・転移のメカニズムの解明にも直結する。私たちは世界に先駆けて、特定の細胞内蛋白質のリン酸化状態をin vitroおよびin vivoでモニターすることが可能な抗リン酸化ペプチド抗体の作製法を開発していたが、その技術を応用してKIAA380がRho特異的活性化因子であることを同定した。さらに、神経系培養細胞におけるリゾフォスファチジン酸依存性神経突起退縮では、KIAA380によるRhoの活性化が駆動力になっていることを明らかにした。また、ドメイン解析によりKIAA380のDH/PH領域のC末側近傍に存在するプロリン・リッチ領域がKIAA380依存性形態変化に重要な役割を果たすことを見出した。一方、私たちは、がん細胞の増殖と転移、血管新生との関連が報告されている細胞膜受容体PlexinとKIAA380が相互作用することと、Plexin受容体刺激により細胞内のRhoが活性化されることを見出した。さらに、新規Rho活性化因子KIAA521がそのC末端のERM相同領域を介してセプチン蛋白質と相互作用することを見出している。