哺乳類ポリコーム群による細胞増殖と細胞死制御の分子機序

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本研究は、発がんの過程におけるがん細胞におけるポリコーム遺伝子群の役割を明らかにするために、細胞死の抑制の過程におけるポリコーム群遺伝子産物の作用機序の解析を行う。また、我々は哺乳類ポリコーム群タンパクがセントロメア近傍に強く局在することを最近見出し、染色体の高次構造との関連を改めて示唆した。以下の3点に焦点を絞って研究を推進してきた。1)ポリコーム群遺伝子産物が構成するタンパク複合体の構造と機能調節の分子機序を明らかにする。2)ポリコーム群タンパク複合体の標的となる遺伝子座を明らかにする。3)p53BP3とSCMH1の機能発現機序とポリコーム群タンパク複合体への作用機序を明らかにする。我々は今までに、既知のほ乳類ポリコーム群であるMel-18、Ring1BやMph1に結合する因子として、Mph2、SCMH1、p53BP3、YAF2、スプライセオソーム結合タンパク(SAP155)などを明らかにしてきた。今回、Mph2、SCMH1、SAP155を欠損するマウスとそれらに対する抗体の作出に成功した。Mph2とSAP155は、ポリコーム複合体に属するタンパクと共に免疫共沈され、また、ノックアウトマウスではホメオチック変異が見られたことから、ポリコーム群として機能することが強く示唆された。また、ほ乳類ポリコーム群の発ガンへの寄与を明らかにするシステムを作成するために、Mel-18変異をp53欠損マウスに導入すると、胸腺腫の発生を強く促進することが明らかになった。今まで、Mel-18は発ガンを促進すると考えられていたが、抑制的に作用するか、または未知の機序を介して作用することが示唆された。