ストローマ細胞との接着による急性白血病細胞の抗癌剤耐性誘導機序の解明

阐明急性白血病细胞通过与基质细胞粘附诱导抗癌药物耐药性的机制

• 批准号: 13218112
• 负责人: 松永 卓也
• 金额: $ 5.31万
• 依托单位: Sapporo Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13218112/
• 关键词: 急性白血病; ストローマ細胞; 細胞接着; 抗癌剤耐性

急性骨髄性白血病(AML)の再発が骨髄から起こる事実をもとにして、癌細胞は正常細胞と同様に、組織ではアポトーシス(アノイキス)を起こし難くなるという仮説を立てて研究を行った。その結果、(1)患者AML細胞は、その細胞表面に発現しているβ1-インテグリンを介して、骨髄ストローマ細胞の細胞外マトリックス(ECM)であるフィブロネクチンと接着する事により、アノイキスを起こし難くなり、更に抗癌剤(DNR,AraC)によるアポトーシスから回避しやすくなった。(2)アノイキス回避の機序について検討したところ、β1-インテグリンであるVLA4を介したフィブロネクチンとの接着により、AML細胞内のBcl-2の発現が亢進し、caspase9とcaspase3の活性化が抑制された。(3)VLA4を発現しているAML患者群の化学療法後の予後が、VLA4陰性AML患者群のそれに比べて有意に不良であることも見い出した。即ち、24人のde novo AML患者の内、15人のVLA4陽性患者の完全寛解率は60%であり、9人のVLA4陰性患者のそれ(100%)に比べて有意に不良であった(P=0.028)。Kaplan-Meier法を用いた予測5年生存率も、VLA4陽性患者群では25%であり、VLA4陰性患者群のそれ(100%)に比べて有意に低値を示した(P=0.02)。以上の結果から、VLA4の発現が化学療法施行後のinitial drug resistanceと骨髄の微少残存病変の原因となり、再発に寄与する事が示唆された。

Acute osteoblastic leukemia (AML) is a rare disease in which cancer cells and normal cells are involved. The results are as follows: (1) AML cells in patients are found on the cell surface in the presence of β1-protein, and extracellular matrix (ECM) in bone marrow cells. (2)The expression of Bcl-2 in AML cells was increased, and the activation of caspase9 and caspase3 was inhibited. (3) VLA4 expression in AML patients after chemotherapy, VLA4-negative AML patients after chemotherapy, VLA4-negative AML patients after chemotherapy, VLA4-negative AML patients after chemotherapy, VLA4-negative AML patients after chemotherapy. Among 24 de novo AML patients, 15 VLA4 positive patients had a complete remission rate of 60%(P=0.028), while 9 VLA4 negative patients had a complete remission rate of 100%(P=0.028). The Kaplan-Meier method was used to predict 5-year survival rates, which were significantly lower in VLA4 positive patients (25%) and VLA4 negative patients (100%) than in patients without VLA4 (P=0.02). These results suggest that VLA4 development may contribute to initial drug resistance after chemotherapy and to the cause, development and prognosis of minimal residual disease in bone marrow.

项目成果

Hirayama Y, et al.: "Successful treatment of a case of relapsed acute promyelocytic leukemia with arsenic trioxide"Intern Med. 40. 1136-1139 (2001)

Hirayama Y 等：“用三氧化二砷成功治疗一例复发性急性早幼粒细胞白血病”Intern Med。

Kato J, et al.: "A mutation, in the iron-responsive element of H ferritin mRNA, causing autosomal dominant iron overload"Am J Hum Genet. 69. 191-197 (2001)

Kato J 等人：“H 铁蛋白 mRNA 铁反应元件中的突变，导致常染色体显性铁过载”Am J Hum Genet。

Lu Y, et al.: "Prevention of lethal acute graft-versus-host disease in mice by oral administration of Thelper 1 inhibitor,TAK-603"Blood. 97. 1123-1130 (2001)

Lu Y等人：“通过口服Thelper 1抑制剂TAK-603预防小鼠致命性急性移植物抗宿主病”血液。

Koike K, et al.: "Ulcerative colitis after autologous peripheral blood stem cell transplantation for non-Hodgkin's lymphoma"Bone Marrow Transplant. 28. 619-621 (2001)

Koike K 等人：“自体外周血干细胞移植治疗非霍奇金淋巴瘤后的溃疡性结肠炎”骨髓移植。

Kohda K, Y, et al.: "Long-term survival and late-onset complications of cancer patients treated with high-dose chemotherapy followed by autologous peripheral blood stem cell transplantation"Int J Hematol. 73. 251-257 (2001)

Kohda K, Y 等人：“接受高剂量化疗后进行自体外周血干细胞移植的癌症患者的长期生存和迟发并发症”Int J Hematol。