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白血病の分子機構解析とモデルマウスの作製

白血病分子机制分析及模型小鼠的产生

基本信息

批准号：
13307029
负责人：
平井久丸
金额：
$ 34.03万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至 2003
项目状态：
已结题

项目摘要

AML1(RUNX1)はRuntファミリーに属する転写因子である。AML1は染色体転座に伴いpre-B細胞性急性リンパ性白血病の発症に関わると考えられ、またプロモーター解析により転写因子Pax5と協調してBlk遺伝子の発現を正に調節することが知られている。以上のことからAML1はB細胞の機能に関わると考えられるが、その欠損マウスは成体型造血を欠失し胎生期12.5日で脳室を中心とする出血にて致死を示すため、解析不可能であった。今回我々は既に樹立したCre-LoxPシステムを用いたAML1コンディショナルノックアウトマウスの系を用いて、CD19-Creノックインマウスとの交配によりB細胞特異的にAML1を欠損するマウスを作製した。このマウスは脾臓、末梢リンパ節、末梢血のB細胞数に大きな変化を認めなかった。しかしながら、骨髄でimmature B細胞以降の分画が有意に減少し、AML1がB細胞初期分化に関わる可能性が示唆された。また、末梢リンパ組織でmarginal zone B細胞が有意に増えていた。さらに、骨髄、末梢血中の形質細胞が著明に減少していたものの、クラススイッチリコンビネーションは正常通り進行しており、LPS存在下でB細胞を培養したところ、コントロール群と同様に形質細胞へ誘導し得た。一方、様々な刺激下でB細胞を培養したところ、このマウスはコントロール群と比較し、細胞増殖が著しく、細胞表面活性化マーカーも強く発現し、免疫グロブリン各サブクラスの産生も亢進していた。以上の結果から、AML1はB細胞初期分化には促進的に、終末分化には抑制的に働く転写因子であることが考えられる。現在、B細胞におけるAML1の標的遺伝子をこのマウスの各障害部位において検索中である。

AML1 (RUNX1) is a Runt of a property. AML1 is associated with the development of pre-B cell acute leukemia at chromosome loci and is regulated by the expression of PAX5 and Blk genes. The function of AML1 is related to the development of hematopoiesis, which is 12.5 days old. Now we have to establish a Cre-Lox-P system for AML 1, CD19-Cre system for AML 1 and CD19-Cre system for AML 1. The number of B cells in the peripheral blood of the patient was increased. The possibility that AML1 may be involved in the early differentiation of B cells is also suggested. B cells in the marginal zone of peripheral tissues are intentionally increased. In the presence of LPS, B cells were cultured in vitro and induced in vitro. B cell culture, cell proliferation, cell surface activation, and immune response are all stimulated by a variety of factors. The above results show that AML1 can promote the early differentiation of B cells and inhibit the terminal differentiation of B cells. Now, the target gene of AML1 in B cells is in the middle of each defect.