造血細胞の分化・死の制御とその破綻

控制造血细胞的分化和死亡及其分解

• 批准号: 12215019
• 负责人: 平井 久丸
• 金额: $ 165.12万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2003
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-12215019/
• 关键词: AML1; 転写因子; コンディショナル・ノックアウトマウス; 成体型造血; B細胞分化; 巨核球分化; 造血幹細胞; コンディショナルノックアウトマウス; T細胞分化; 胸腺内T細胞分化; 末梢T細胞; pre-TCR複合体; TCRβ; 染色体転座; 急性リンパ性白血病; 慢性骨髄性白血病; BCR; ABLキメラ遺伝子; Philadelphia染色体; トランスジェニックマウス; 急性転化; p53遺伝子

転写因子Runx1(AML1)は急性骨髄性白血病(AML)におけるt(8;21)転座において発見された遺伝子であり、ノックアウトマウスで成体型造血発生の欠如を認め、家族性血小板減少症(FPD/AML)や骨髄異形成症候群(MDS)において変異が認められるなど、造血発生および血球の分化、維持に重要と考えられているが、その成体型造血における意義は必ずしも明らかではない。今回我々はCre-loxP系を用いて成体においてRunx1遺伝子をinducibleに欠損させ得るマウス系統を作成し、その機能を解析した。Runx1遺伝子を欠損させたマウスの末梢血の解析において赤血球系・顆粒球系に大きな異常は認められなかったが、血小板数は正常マウスの1/3〜1/5に減少した。骨髄所見においては小型で未熟な巨核球が著明に増加しており、巨核球分化における多倍体化が障害されることから、Runx1は成体型造血においては特に巨核球の成熟に必須と考えられた。また骨髄の造血前駆細胞のCFUアッセイにおいてはCFU-MegとともにCFU-mix、CFU-GMの増加、c-Kit+Sca-1+Lin-(KSL)分画の細胞数の増加が認められ、Runx1が造血幹細胞の維持においては必ずしも必須ではないこと、およびRunx1の欠損が造血前駆細胞分画の増加若しくは骨髄球系分化の抑制を招来する可能性が考えられた。骨髄移植の系を用い成体マウスの造血系の再構築を評価したところ、Runx1欠損骨髄細胞の移植によりリンパ球分化に障害が認められることから、Runx1はリンパ球分化に必須であると考えられた。

Expression factor Runx1(AML1) is associated with acute osteoblastic leukemia (AML). 21) Hematopoiesis development and differentiation of blood cells, maintenance of important factors in hematopoietic development, familial thrombocytopenia (FPD/AML) and MDS. Now we have to analyze the function of Cre-loxP system. Runx1 gene loss is 1/3 ~ 1/5 of its peripheral blood analysis, erythroid, granulocyte, abnormal platelet count is 1/3 ~ 1/5 The results show that the growth of megakaryocytes is due to the increase in the number of megakaryocytes, and the differentiation of megakaryocytes is due to the increase in the number of megakaryocytes. The CFU of hematopoietic progenitor cells in the bone marrow cells was increased by CFU-Meg and CFU-GM, and the number of cells in c-Kit+Sca-1+Lin-(KSL) fractionation was increased. Runx1 was necessary for the maintenance of hematopoietic stem cells. The possibility of increased CFU of hematopoietic progenitor cells in the bone marrow cells was examined. Bone marrow transplantation is an important part of bone marrow transplantation.

项目成果

Suzuki T: "MICAL, a novel CasL interacting molecule, associates with vimentin"J. Biol. Chem.. 277. 14933-14941 (2002)

Suzuki T：“MICAL，一种新型 CasL 相互作用分子，与波形蛋白结合”J.

Kunisato A: "HES-1 preserves purified hematopoietic stem cells ex vivo and accumulates side population cells in vivo"Blood. 101. 1777-1783 (2003)

Kunisato A：“HES-1 离体保存纯化的造血干细胞，并在体内积累侧群细胞”血液。

Imai Y: "Mutations of the AML1 gene in patients with myeloblastic syndrome and their functional implications in leukemogenesis."Blood. 96. 3154-3160 (2000)

Imai Y：“成髓细胞综合征患者的 AML1 基因突变及其在白血病发生中的功能意义。”血液。

Izutsu K: "The corepressor CtBP interacts with Evi-1 to repress TGF-β signaling"Blood. 97. 2815-2822 (2001)

Izutsu K：“辅阻遏物 CtBP 与 Evi-1 相互作用，抑制 TGF-β 信号传导”Blood. 97. 2815-2822 (2001)

Sata M: "Hematopoietic stem cells differentiate into vascular cells that participate in the pathogenesis of atherosclerosis"Nature Med.. 8. 403-409 (2002)

Sata M：“造血干细胞分化为参与动脉粥样硬化发病机制的血管细胞”Nature Med.. 8. 403-409 (2002)