造血細胞の分化・死の制御とその破綻

控制造血细胞的分化和死亡及其分解

基本信息

批准号：
12215019
负责人：
平井久丸
金额：
$ 165.12万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至 2003
项目状态：
已结题

项目摘要

転写因子Runx1(AML1)は急性骨髄性白血病(AML)におけるt(8;21)転座において発見された遺伝子であり、ノックアウトマウスで成体型造血発生の欠如を認め、家族性血小板減少症(FPD/AML)や骨髄異形成症候群(MDS)において変異が認められるなど、造血発生および血球の分化、維持に重要と考えられているが、その成体型造血における意義は必ずしも明らかではない。今回我々はCre-loxP系を用いて成体においてRunx1遺伝子をinducibleに欠損させ得るマウス系統を作成し、その機能を解析した。Runx1遺伝子を欠損させたマウスの末梢血の解析において赤血球系・顆粒球系に大きな異常は認められなかったが、血小板数は正常マウスの1/3〜1/5に減少した。骨髄所見においては小型で未熟な巨核球が著明に増加しており、巨核球分化における多倍体化が障害されることから、Runx1は成体型造血においては特に巨核球の成熟に必須と考えられた。また骨髄の造血前駆細胞のCFUアッセイにおいてはCFU-MegとともにCFU-mix、CFU-GMの増加、c-Kit+Sca-1+Lin-(KSL)分画の細胞数の増加が認められ、Runx1が造血幹細胞の維持においては必ずしも必須ではないこと、およびRunx1の欠損が造血前駆細胞分画の増加若しくは骨髄球系分化の抑制を招来する可能性が考えられた。骨髄移植の系を用い成体マウスの造血系の再構築を評価したところ、Runx1欠損骨髄細胞の移植によりリンパ球分化に障害が認められることから、Runx1はリンパ球分化に必須であると考えられた。

Transcription factor Runx1 (AML1) is a gene discovered at the t(8;21) translocation in acute myeloid leukemia (AML), and is thought to be important for hematopoietic development and maintenance, such as lack of adult hematopoietic development in knockout mice, and mutations in familial thrombocytopenia (FPD/AML) and myelodysplastic syndrome (MDS), but its成人造血的意义并不总是很清楚。在本文中，我们使用CRE-LoxP系统来创建一种小鼠菌株，该菌株可能会在成人中诱导Runx1基因缺乏，并分析其功能。在分析缺乏Runx1基因的小鼠的外周血中，在红细胞或粒细胞系统中未观察到主要异常，但血小板计数从正常小鼠的1/3降低至1/5。在髓样发现中，小的，不成熟的巨核细胞的数量显着增加，巨核细胞分化的多倍化受损，Runx1被认为是巨核细胞成熟的必不可少的，尤其是在成年造血中。 Furthermore, in CFU assays of hematopoietic progenitor cells in the bone marrow, an increase in CFU-mix and CFU-GM along with CFU-Meg, and an increase in the number of cells in the c-Kit+Sca-1+Lin-(KSL) fraction was observed, and it was thought that Runx1 is not necessarily essential for maintaining hematopoietic stem cells, and that a deficiency of Runx1 could导致造血祖细胞分数增加或抑制髓样分化。当我们使用骨髓移植系统评估成年小鼠中造血系统的重建时，我们发现RUNX1缺陷型骨髓细胞会损害淋巴细胞的分化，因此RUNX1被认为是淋巴细胞分化所必需的。