造血器腫瘍の遺伝子診断法の開発と実用化

造血系统肿瘤基因诊断方法的发展及实际应用

• 批准号: 06283206
• 负责人: 平井 久丸
• 金额: $ 69.76万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1994
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1994 至 1999
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-06283206/
• 关键词: 白血病; Evi-1; 核内蛋白質; zinc finger; MAP kinase; JNK; ストレス刺激; アポトーシス; 急性リンパ性白血病; 非ホジキンリンパ腫; 染色体欠失; 癌抑制遺伝子; 発癌機構; FISH法; t(3;21)染色体転座; AML1; EVI-1キメラ遺伝子; 転写因子; リン酸化; レドックス制御; 造血器腫瘍; 染色体転座; 11q23転座; MLL遺伝子; MEN遺伝子; 転写伸長活性; AML1遺伝子; 慢性骨

Evi-1は2つのcluster(第1 zinc finger領域、第2 zinc finger領域)に分かれた10個のzinc finger構造を持つ核内蛋白質をコードし、ヒトでは染色体の3q26上に存在する。Evi-1は正常骨髄細胞ではほとんど発現が認められないが、ヒトの白血病において高発現をすることが知られている。これらのことから、Evi-1は造血細胞の悪性化に深く関与する遺伝子であり、その機能を明らかにすることは造血細胞の悪性化の機構を解明する上で重要である。本研究ではヒトの白血病発症に深く関わるEvi-1遺伝子産物の機能についてさらに解析を進め、以下のことを明らかとした。Evi-1はTGFβの細胞内シグナル伝達分子の一つであるSmad3と核内で結合してTGFβシグナルを阻害するが、この機序には、転写抑制因子であるCtBPがヒストン脱アセチル化酵素(HDAC1)をリクルートしてEvi-1に会合する機構が関与することが明らかとなった。また、Evi-1は、種々のストレスシグナルによるJNKの活性化を特異的に抑制することを明らかにした。Evi-1はJNKと結合し、この結合がEvi-1によるJNKの抑制に必須であった。Evi-1は、JNKによるFasLの発現誘導や細胞のアポトーシスの誘導を抑制した。これらの結果から、Evi-1はJNKと結合し、その機能を不活化することによってアポトーシスを抑制し、細胞の悪性化に関わることが明らかになった。このようにEvi-1は種々のメカニズムを通して細胞の増殖制御を破綻させ、造血細胞を悪性化に導くと考えられる。

Evi-1 contains 10 zinc finger structures in 2 clusters (1st zinc finger domain, 2nd zinc finger domain), which contain nuclear proteins and exist on chromosome 3q26. Evi-1 was found in normal bone marrow cells and in leukemia cells. Evi-1 plays an important role in understanding the mechanism of hematopoiesis. This study is deeply related to the development of leukemia, and the function of Evi-1 gene product is analyzed. Evi-1 is a member of the TGF β intracellular regulatory machinery. Smad3 binds to TGF β in the nucleus and inhibits the expression of CtBP in the TGF β regulatory machinery. HDAC1 binds to the TGF β regulatory machinery. The activity of JNK is specifically inhibited by Evi-1. Evi-1 JNK binding, JNK binding and Evi-1 JNK inhibition Evi-1 inhibits the induction of FasL in JNK and the induction of apoptosis. Evi-1 is the result of JNK binding and inactivation. Evi-1 is a new type of cell that can be used to control the proliferation of cells and the differentiation of hematopoietic cells.

项目成果

Honda H: "Development of acute lymphoblastic leukemia and myeloproliferative disorder in transgenic mice expressing p210bcr/Abl : a novel transgenic model for human Ph1-positive leukemias." Blood. 91. 2067-2075 (1998)

Honda H：“表达 p210bcr/Abl 的转基因小鼠中急性淋巴细胞白血病和骨髓增殖性疾病的发展：人类 Ph1 阳性白血病的新型转基因模型。”

Honda H: "Expression of E2A-HLF chimeric protein induced T-cell apoptosis, B-cell maturation arrest and development of acute lymphoblastic leukemia"Blood. 93. 2780-2790 (1999)

Honda H：“E2A-HLF 嵌合蛋白的表达诱导 T 细胞凋亡、B 细胞成熟停滞和急性淋巴细胞白血病的发展”血液。

Tanaka T: "Dual functions of the AML1/Evi-1 chimeric protein in the mechanism of leukemogenesis in t(3;21)leukemias." Mol.cell.Biol.(In press).

Tanaka T：“AML1/Evi-1 嵌合蛋白在 t(3;21) 白血病白血病发生机制中的双重功能。”

Tanaka T: "Evi-1 raises AP-1 activity and stimulates c-fos promoter transactivation with dependence on the second zinc finger domain." J.Biol.Chem.269. 24020-24026 (1994)

Tanaka T：“Evi-1 提高 AP-1 活性并刺激 c-fos 启动子反式激活，依赖于第二个锌指结构域。”

Hirai H: "Molecular characterization of the genomic breakpoints in a case of t(3;21)(q26;q22)"Genes Chromosomes Cancer. 26. 92-96 (1999)

Hirai H：“t(3;21)(q26;q22) 病例中基因组断点的分子特征”基因染色体癌症。