アルツハイマー病原因遺伝子による神経細胞死誘導機序の総合的解析

阿尔茨海默病致病基因诱导神经元死亡机制的综合分析

• 批准号: 13770328
• 负责人: 新倉 貴子
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2002
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13770328/
• 关键词: アルツハイマー病; アミロイド前駆体蛋白; プレセニリン; カスペース; 神経細胞死; c-Jun N-terminal kinase; ヒューマニン; TRIM11; アミロイド前駆体蛋白質; 抗酸化剤

1)家族性アルツハイマー病(AD)遺伝子による細胞死機序アミロイド前駆体蛋白質(APP)の細胞外領域を認識する抗APP抗体を大脳皮質神経細胞に添加すると細胞死が誘導されることを発表した。細胞死機序の詳細な解析の結果、家族性ADのロンドン型APP変異体が惹起する細胞死機序と同一であることが分かった。すなわち、抗体や変異の刺激により、APPの細胞内領域に結合する三量体G蛋白質Goが活性化され、APPのC末端に介在性蛋白質JIPを介して結合しているJNKに伝達され、下流のNADPH酸化酵素やカスペースの活性化を促して細胞死が誘導される。JNKは、様々な細胞死誘導因子刺激で活性化されることが広く知られており、また、ベータアミロイド(Aβ)の刺激でも神経細胞内で活性化されることが複数のグループから報告されている。よって、APPがAβ非依存性にJNKの活性化を介した細胞死を誘導することは、APPがAβ産生以外にもADの病因となることを示している。2)細胞死拮抗因子ロンドン型APP変異体が誘導する神経細胞死を抑制する因子のうち、アミノ酸24残基からなる新規のペプチド因子をHumanin(HN)と命名し詳細に解析した。HNはADに関連する細胞死侵害刺激の全てに対して拮抗作用を示すこと、アミノ酸置換により細胞死抑制活性が喪失または増強すること、cDNAから産生されたペプチドは細胞外に分泌されて細胞表面の分子に結合して作用すること、HN刺激により細胞内のチロシンキナーゼが活性化されること、抗HN抗体陽性の神経細胞がAD脳後頭葉に存在し、一部のグリア細胞も抗体陽性となることなどを明らかにした。更に、HNに結合する分子としてtripartite motif(TRIM) proteinファミリーのひとつであるTRIM11を単離し、TRIM11がHNの分解を促進することを発表した。

1) familial ア ル ツ ハ イ マ ー disease (AD) posthumous son 伝 に よ る cell crash sequence ア ミ ロ イ ド 駆 body protein (APP) before の extracellular domain を know す る antibodies against APP を big god 経 脳 cortex cells に add す る と induced cell death が さ れ る こ と を 発 table し た. Cell crash sequence の detailed analytical の な results, familial AD の ロ ン ド ン type APP - variant が provoked す る cell crash sequence と same で あ る こ と が points か っ た. す な わ ち や, antibody - different の stimulus に よ り, APP domain に の cell combination す る 3 G protein quantity body Go が activeness さ れ, APP の C terminal に interface in sex protein JIP を interface し て combining し て い る JNK に 伝 da さ れ や, obscene の NADPH acidification enzyme カ ス ペ ー ス の activeness を promote し て induced cell death が さ れ る. JNK は, others 々 な induced cell death factor stimulating で activeness さ れ る こ と が hiroo く know ら れ て お り, ま た, ベ ー タ ア ミ ロ イ ド (A beta) の stimulus で も god で 経 cell activeness さ れ る こ と が plural の グ ル ー プ か ら report さ れ て い る. よ っ て, APP が A beta of dependency に JNK の activeness を interface し た induced cell death を す る こ と は, APP が outside A beta generate に も AD の causes と な る こ と を shown し て い る. 2) cell death antagonist factor ロ ン ド ン type APP - variants induced す が る 経 cell death god を inhibit す る factor の う ち, ア ミ 24 ノ acid residues か ら な る new rules の ペ プ チ ド factor を Humanin (HN) と named し detailed analytical し に た. HN は AD に masato even す る cell death abuse stimulate の full て に し seaborne て antagonism を resistance role す こ と, ア ミ ノ acid replacement に よ り cell death inhibitory activity loss が ま た は raised strong す る こ と, cDNA か ら produce さ れ た ペ プ チ ド は secretion of extracellular に さ れ て に の cell surface molecules combine し て role す る こ と, HN stimulation に よ り intracellular の チ ロ シ ン キ ナ ー ゼ が activeness さ れ る こ と, resistance to HN antibody positive の god 経 cells が AD 脳 occipital lobe に し, a の グ リ も ア cell antibody positive と な る こ と な ど を Ming ら か に し た. More に, HN に combining す る molecular と し て tripartite motif (TRIM) protein フ ァ ミ リ ー の ひ と つ で あ る TRIM11 を 単 し, TRIM11 が HN の decomposition を promote す る こ と を 発 table し た.

项目成果

Tajima H. et al.: "Evidence for in vivo production of Humanin peptide, a neuroprotective factor against Alzheimer's disease related insults"Neuroscience Letters. 324. 227-231 (2002)

Tajima H.等人：“护脑肽体内产生的证据，护脑肽是一种针对阿尔茨海默病相关损伤的神经保护因子”《神经科学快报》。

Hashimoto Y, et al: "A rescue factor abolishing neuronal cell death by a wide spectrum of familial Alzheimer's disease genes and Aβ"Proceedings of National Academy of Science USA. 98. 6336-6341 (2001)

Hashimoto Y 等人：“通过广泛的家族性阿尔茨海默病基因和 Aβ 消除神经元细胞死亡的拯救因子”美国国家科学院院刊 98. 6336-6341 (2001)。

Hashimoto Y et al.: "Neurotoxic mechanisms triggered by Alzheimer's disease-linked mutant M146L presenilin 1 : involvement of NO synthase via a novel pertussis toxin target"Journal of Neurochemistry. 80. 426-437 (2002)

Hashimoto Y 等人：“阿尔茨海默病相关突变体 M146L 早老素 1 触发的神经毒性机制：通过新型百日咳毒素靶标参与 NO 合酶”《神经化学杂志》。

Hashimoto Y. et al.: "Neurotoxic mechanisms by Alzheimer's disease-linked N141I mutant presenilin2"Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 300. 736-745 (2002)

Hashimoto Y.等人：“阿尔茨海默病相关的N141I突变体早老素2的神经毒性机制”药理学和实验治疗学杂志。