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アルツハイマー病原因遺伝子による神経細胞死誘導機序の総合的解析

阿尔茨海默病致病基因诱导神经元死亡机制的综合分析

基本信息

批准号：
13770328
负责人：
新倉貴子
金额：
$ 1.28万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至 2002
项目状态：
已结题

项目摘要

1)家族性アルツハイマー病(AD)遺伝子による細胞死機序アミロイド前駆体蛋白質(APP)の細胞外領域を認識する抗APP抗体を大脳皮質神経細胞に添加すると細胞死が誘導されることを発表した。細胞死機序の詳細な解析の結果、家族性ADのロンドン型APP変異体が惹起する細胞死機序と同一であることが分かった。すなわち、抗体や変異の刺激により、APPの細胞内領域に結合する三量体G蛋白質Goが活性化され、APPのC末端に介在性蛋白質JIPを介して結合しているJNKに伝達され、下流のNADPH酸化酵素やカスペースの活性化を促して細胞死が誘導される。JNKは、様々な細胞死誘導因子刺激で活性化されることが広く知られており、また、ベータアミロイド(Aβ)の刺激でも神経細胞内で活性化されることが複数のグループから報告されている。よって、APPがAβ非依存性にJNKの活性化を介した細胞死を誘導することは、APPがAβ産生以外にもADの病因となることを示している。2)細胞死拮抗因子ロンドン型APP変異体が誘導する神経細胞死を抑制する因子のうち、アミノ酸24残基からなる新規のペプチド因子をHumanin(HN)と命名し詳細に解析した。HNはADに関連する細胞死侵害刺激の全てに対して拮抗作用を示すこと、アミノ酸置換により細胞死抑制活性が喪失または増強すること、cDNAから産生されたペプチドは細胞外に分泌されて細胞表面の分子に結合して作用すること、HN刺激により細胞内のチロシンキナーゼが活性化されること、抗HN抗体陽性の神経細胞がAD脳後頭葉に存在し、一部のグリア細胞も抗体陽性となることなどを明らかにした。更に、HNに結合する分子としてtripartite motif(TRIM) proteinファミリーのひとつであるTRIM11を単離し、TRIM11がHNの分解を促進することを発表した。

1)Familial disease (AD) gene expression in the extracellular domain of cell death, anti-APP antibodies in cortical cells, and induction of cell death. The results of detailed analysis of cell crash sequences show that familial AD and APP are different from each other in cell crash sequences. In addition, the activation of three-dimensional G protein Go, the binding of JNK mediated by JIP, the activation of NADPH acidifying enzyme downstream, and the induction of cell death mediated by APP intracellular domain binding. JNK responds to cell death induction factor stimulation, activation, and multiple cell death induction factor stimulation, activation, and multiple cell death induction factor stimulation. The activation of APP Aβ independent JNK mediates the induction of cell death and the pathogenesis of AD in addition to APP Aβ production. 2)Cell Death Antagonist Factor (HN): A Novel Inhibitor of Cell Death Induced by Human Type APP (HN) HN-AD-related cell death inhibition stimulation showed complete inhibition, loss of cytostatic activity, cDNA production, extracellular secretion, binding of molecules to the cell surface, activation of cytostatic activity, presence of anti-HN antibody positive neurons in the posterior lobe of the brain, and inhibition of cytostatic activity. A portion of the cells were positive for antibodies. In addition, TRIM11 and TRIM11 promote the decomposition of HN.