呼吸鎖電子伝達系阻害作用に基づく新しい抗腫瘍性物質の創製

基于呼吸链电子传递系统抑制创建新型抗肿瘤物质

• 批准号: 14771314
• 负责人: 内呂 拓実
• 金额: $ 2.24万
• 依托单位: Tokyo University of Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14771314/
• 关键词: 呼吸鎖電子伝達系; 抗腫瘍性物質; β-メトキシアクリレート; 抗腫瘍剤; メトキシアクリレート; ストロビルリン

1.9-Methoxystrobilurin Kの嵩高いエーテル側鎖部位の構造活性相関9-Methoxystrobilurin Kの1,5-ベンゾジオキセピン骨格から伸張するエーテル側鎖部位の構造をゲラニル基に変換した新しい誘導体を合成し、その各種生物活性について検討した。その結果、9-Methoxystrobilurin Kが有効性を示す6種類の真菌に対しては、全く抗菌活性を示さなかったが、ヒト前骨髄性白血病細胞由来のHL60細胞に対しては、9-Methoxystrobilurin Kとほぼ同等の増殖阻害活性を示すことが明らかになった。これにより、β-メトキシアクリレート抗生物質の構造活性相関研究において、抗真菌活性の分離に初めて成功するとともに、細胞種選択的な増殖阻害剤を創出するにあたっての重要な知見を得ることに成功した。2.9-Methoxystrobilurin Kに含まれる部分構造の安定化9-Methoxystrobilurin Kの9-10位間に含まれるメチルエノールエーテル構造の安定化を目的として、この部位にベンゼン環を導入した誘導体を合成し、その各種生物活性について検討した。その結果、抗真菌活性および腫瘍細胞増殖阻害活性のいずれについても、9-Methoxystrobilurin Kより若干低下することが明らかになった。この活性低下の原因について計算化学的に検討したところ、ベンゼン環のオルト位の水素原子と二重結合上の水素原子との立体反発により、1,5-ベンゾジオキセピン骨格の空間配置が大きく変化することにより、標的タンパクであるCytochrome bとの結合親和性が損なわれていることを強く示唆する結果を得た。今後はオルト位に水素原子をもたないピリジン環を導入した新たな誘導体を合成し、この点について確認する予定である。

1.9-The structural activity of methylobilurin K is related to the structural activity of methylobilurin K. The structural activity of methylobilurin K is related to the structural activity of methylobilurin K. The structural activity of methylobilurin K is related to the structural activity of methylobilurin K. The structural activity of methylobilurin K is related to the synthesis of new inducer and various biological activities. The results showed that 9-Methoxystrobilurin K was active against 6 kinds of fungi, and showed full antibacterial activity against HL60 cells derived from pre-osteoblastic leukemia cells. The study on the structural activity of the antibiotic substance, the isolation of the antifungal activity and the creation of the growth inhibitor of the cell seed were successful. 2.9-Methoxystrobilurin K contains a part of the structure of stabilization 9-Methoxystrobilurin K contains a part of the structure of stabilization 9-Methoxystrobilurin K contains a part of the structure of stabilization. The results showed that the antifungal activity and proliferation inhibition activity of 9-Methoxystrobilurin K decreased significantly. The reasons for this low activity are discussed in computational chemistry. The results show that the spatial arrangement of the 1,5-ring structure is greatly changed, and the binding affinity of the target Cytochrome b is reduced. In the future, the water atom will be introduced into the new inducer, and the point will be confirmed

项目成果

Daiju Hasegawa, Hiromi Uchiro 他1名: "Asymmetric Synthesis of novel β-substituted β-methoxyacrylates bearing a chiral 1,2-cis-disabstituted ・・・・・"Tetrahedron Letters. 43(40). 7185-7187 (2002)

Daiju Hasekawa、Hiromi Uchiro 和另外 1 人：“带有手性 1,2-顺式取代基的新型 β-取代 β-甲氧基丙烯酸酯的不对称合成”Tetrahedron Letters 43(40) (2002)。

内呂拓実 他23名: "創薬化学"東京化学同人. 331 (2004)

Takumi Uchiro 等 23 人：《药物化学》东京化学同人 331（2004）。