酸化LDL受容体阻害による新しい粥状動脈硬化治療法の開発

利用氧化LDL受体抑制开发新的动脉粥样硬化治疗方法

• 批准号: 08671157
• 负责人: 山下 静也
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 1996
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1996 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-08671157/
• 关键词: CD36; スカベンジャー受容体; 泡沫細胞; 粥状動脈硬化; 酸化LDL

動脈硬化の初期病巣に於いては、末梢血単球由来のマクロファージ(Mφ)が血漿リポ蛋白由来の脂質を蓄積して生じた泡沫細胞が集蔟する。Mφの泡沫細胞化の機序として、低比重リポ蛋白(LDL)が内皮下で酸化されて酸化LDL(OxLDL)となり、Mφにより取り込まれ、泡沫化を惹起すると考えられる。その変性LDLの受容体の一つはアセチルLDL受容体であるが、コラーゲンやトロンボスポンジンの受容体と従来考えられてきたCD36が、OxLDLの結合にも関与するとの成績がEndemanらにより最近報告された。私共はCD36欠損症の症例を発見し、その種々の遺伝子異常を解明してきた。また、CD36欠損症症例の単球MφではOxLDLの取り込み及び分解が約50%低下しており、さらにOxLDLとMφを培養した際コレステロールエステルの蓄積が対照に比べて低いこと、ヒトの大動脈の粥状動脈巣で特に内膜のMφにCD36が強く発現することも我々は見出した。従って、CD36はOxLDLの受容体として重要であり、動脈硬化形成過程に関与することが推察される。そこで、本研究ではCD36の発現に影響する諸因子の同定を試み、さらに、CD36の発現を抑制することによりMφの泡沫化が抑制されるか否かについて検討した。我々はヒト単球由来Mφの培養液にOxLDLを添加すると、CD36の発現がOxLDLの濃度依存性に亢進すること、interferone γによりCD36発現が抑制されることもin vitroで確認した。CD36に対するモノクローナル抗体(OKM5)を用いてOxLDLのCD36への結合を阻害することにより、OxLDLのMφ細胞内への取り込みは有意に抑制された。さらに、今回の研究で培養ヒト大動脈平滑筋細胞においてもCD36が発現することを新たに見出したが、この培養系においてもCD36に対するモノクローナル抗体ならびにCD36へ共有結合する薬物(SSO)はコレステロール蓄積を抑制した。本研究を基盤に、今後CD36を介したMφの泡沫化を防御する薬物をスクリーニングし、動脈硬化の治療法の開発を行う予定である。

In the early stage of atherosclerosis, the accumulation of lipid and foam cells in the plasma and the origin of peripheral blood lymphocytes The mechanism of Mφ foam cell formation, low specific gravity LDL protein (LDL) and intracellular acidification, Mφ protein formation, foam formation, etc. The results of the study on the binding of LDL and OxLDL were reported recently. A case of CD36 deficiency was identified, and the genetic abnormalities were explained. In addition, CD36 deficiency syndrome cases, the concentration and decomposition of OxLDL decreased by about 50%, and the accumulation of OxLDL and CD36 in the plasma was significantly lower than that in the plasma. CD36 is an important receptor for OxLDL, and is involved in the development of atherosclerosis. In this study, we investigated the effects of various factors on the development of CD36 on the stability and inhibition of CD36 development. We confirmed that the production of CD36 in vitro was inhibited by the concentration-dependent increase of OxLDL in culture medium containing OxLDL. CD36-specific antibodies (OKM5) are used to inhibit the binding of OxLDL to CD36-specific proteins. In recent studies, CD36 has been detected in cultured vascular smooth muscle cells, and new findings have been found in these culture lines, where CD36 is associated with anti-CD36 antibodies and CD36 anti-CD36 co-binding inhibitors (SSO). This study provides a baseline for the future development of anti-foaming agents for CD36 and the treatment of atherosclerosis.

项目成果

T.Funahashi,S.Yamashita,et al: "A compound heterozygote for familial hypercholesterolemia with a homozygous mother." J.Intern.Med.239. 187-190 (1996)

T.Funahashi、S.Yamashita 等人：“具有纯合子母亲的家族性高胆固醇血症的复合杂合子。”

S.Yamashita,et al: "Insulin resistance and body fat distribution." Diabetes Care. 19. 287-291 (1996)

S.Yamashita 等人：“胰岛素抵抗和身体脂肪分布。”

S.Yamashita,et al: "Drugs Affecting Lipid Metabolism ; Effects of a novel ACAT inhibitor,F-1394,on the progression and regression of atherosclerotic lesions in the aorta of cholesterol-fed rabbits." Kluwer Academic Publishers (Dordrecht/Boston/London), 46

S.Yamashita 等人：“影响脂质代谢的药物；新型 ACAT 抑制剂 F-1394 对胆固醇喂养兔子主动脉粥样硬化病变进展和消退的影响”。

T.Arai,S.Yamashita,et al: "A novel nonsense mutation (G181X) in the human cholesteryl ester transfer protein gene in Japanese hyperalpherlipoproteinemic subject…A common defect affecting plasma high density lipoprotein concentration…" J.Lipid Res.37. 2145

T.Arai、S.Yamashita 等人：“日本高脂蛋白血症受试者中人胆固醇酯转移蛋白基因中的一种新型无义突变 (G181X)…影响血浆高密度脂蛋白浓度的常见缺陷…”J.Lipid Res.37。 2145

T.Arai,S.Yamashita,et al: "A novel nonsense mutation (G181X) in the human cholesteryl ester transfer protein gene in Japanese hyperalpherlipoproteinemic subject---A common defect affecting plasma high density lipoprotein concentration---." J.Lipid Res.37.

T.Arai、S.Yamashita 等人：“日本高脂蛋白血症受试者的人胆固醇酯转移蛋白基因中出现一种新的无义突变 (G181X)——影响血浆高密度脂蛋白浓度的常见缺陷——”。