活性化HDLの産生を基盤とした動脈硬化症の分子治療法の開発
基于活性 HDL 产生的动脉硬化分子疗法的发展
基本信息
- 批准号:07671135
- 负责人:
- 金额:$ 1.41万
- 依托单位:
- 依托单位国家:日本
- 项目类别:Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
- 财政年份:1995
- 资助国家:日本
- 起止时间:1995 至 无数据
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
高比重リポ蛋白(HDL)の動脈硬化防御作用は多数の疫学調査から明かであり、その機序としてHDLが血管壁細胞からコレステロールをくみ出して肝臓へ運んで処理するコレステロール逆転送系が存在する。私共はHDLのコレステロールエステルを他のリポ蛋白へ転送するコレステロールエステル転送蛋白(CETP)の欠損に起因する著明な高HDL血症患者より分離した大粒子HDLは、マクロファージからのコレステロール引き抜き能が欠損しており、患者血漿に精製CETPと肝性リパーゼ(HTGL)を添加するとHDLは縮小してリン脂質と蛋白に富む超高比重リポ蛋白(VHDL)粒子となり、マクロファージからのコレステロール引き抜き能の極めて強い粒子となることを見出した。私共はCETP欠損症の遺伝子異常が他地域の30倍もの高頻度に存在する地域を発見し、それらの欠損症例で動脈硬化が発症しやすいことを確認し、HDLの質的異常が動脈硬化発症に直接関与するという概念を確立した。コレステロール蓄積の場である血管壁において、CETPやHTGLの働きにより生成された小粒子HDLが動脈硬化進展防御に重要な役割を果たす可能性が推察される。本研究ではCETPとHTGLの作用により産生させた活性化HDLを静注するか、精製CETPとHTGLの静注またはCETP遺伝子及びHTGL遺伝子のin vivoでの過剰発現により活性化HDLを生成させ、動脈硬化進展防御・退縮を目的とした新たな治療法を開発することを目的とした。活性化HDLの精製のために用いるCETPはヒト血漿より、またHTGLはヘパリン静注後のヒト血漿より精製した。ヒト血清にVLDLまたはイントラリピッドを添加し、精製CETPおよびHTGLを添加して、LCAT阻害剤の存在下に37℃で孵置した後、HDL粒子を精製し、これを用いて培養マクロファージにおけるアセチルLDLによる細胞内コレステロール蓄積が著明に抑制されることを確認した。しかし、この方法ではin vitroで生成される活性化HDLの量がin vivo実験に使用できるほど十分ではなかったため、活性化HDLをin vivoで生成させる目的でrecombinant CETPおよHTGLの作製を行った。recombinant CETPの作製には成功したが、HTGLに関しては現在検討中である。今後、別のアプローチとしてヒトCETPおよびHTGL cDNAを組み込んだプラスミドを、HVJ-liposome法を用いて大動脈硬化を有するWHHLウサギに導入し、in vivoでの活性化HDLの産生効果と抗動脈作用について検討し、動脈硬化症に対する活性化HDLを介した分子治療法の基礎を確立したいと考えている。
The protective effect of HDL on atherosclerosis is related to the mechanism of HDL in vascular wall cells and the existence of a reverse transport system in liver transport. The cause of the deficiency of HDL protein (CETP) in patients with high HDL levels indicates that large particles of HDL are isolated and the deficiency of CETP protein in patients with high HDL levels is caused by high HDL protein levels. Patient plasma purification CETP and liver protein (HTGL) addition, HDL reduction, lipid and protein rich ultra-high specific gravity protein (VHDL) particles, high molecular weight particles. We have established the concept that CETP deficiency is 30 times more frequent in other regions, that atherosclerosis is directly related to HDL deficiency, and that atherosclerosis is directly related to HDL deficiency. The possibility of small particle HDL formation in the blood vessel wall due to the accumulation of CET, CETP and HTGL in the blood vessel wall due to the accumulation of CET, CETP and HTGL, which are important for the prevention of atherosclerosis progression, was explored. This study aims to develop new therapies for the generation of activated HDL, the prevention of atherosclerosis progression, and the development of novel therapies for the purification of CETP and HTGL, as well as for the development of CETP and HTGL in vivo. The purification of activated HDL is carried out by CETP and HTGL. After incubation at 37℃ in the presence of LCAT inhibitors, HDL particles were purified, purified, and incubated in the presence of serum VLDL, and the inhibition of intracellular VLDL accumulation was confirmed. This method is used for the production of recombinant CETP and HTGL for the purpose of producing activated HDL in vivo. The recombine CETP system was successful, and HTGL was successful. In the future, different methods of expression of CETP and HTGL cDNAs will be used to establish the basis of molecular therapy for atherosclerosis.
项目成果
期刊论文数量(12)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Sakai N,et al.: "Frequency of exon15 missense mutation (442D:G) in cholesteryl ester trabster prolein gene in hyperalphalipoperteinemic Japanese subjects." Atherosclerosis. 114. 139-145 (1995)
Sakai N 等人:“高 α 脂蛋白血症的日本受试者胆固醇酯蛋白蛋白基因中外显子 15 错义突变 (442D:G) 的频率。”
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Yamashita S.et al: "Very high density lipoproteins induced by plasma cholesteryl ester trxnsfer protein (CFTP) have a potent abtictheregenic function." Ann NY Aced Sci. 748. 606-608 (1995)
Yamashita S.et al:“由血浆胆固醇酯转运蛋白 (CFTP) 诱导的极高密度脂蛋白具有有效的排尿功能。”
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- 发表时间:
- 期刊:
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- 作者:
- 通讯作者:
Hirano K,etal: "Atherischeratic diseese in marlced hygeralphalipoproteinem Z;combined reduction of cholerteryl ester trabsfer protein and hepatic triglycorle lipase." Arteriocsler Thromb Vasc Biol. 15. 1849-1856 (1995)
Hirano K 等人:“受损的 hygeralpha 脂蛋白 Z 中的动脉粥样硬化疾病;胆甾醇酯转运蛋白和肝三甘醇脂肪酶的联合减少。”
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- 通讯作者:
Sakai N,et al: "Decreased affinity of low dentity lipoprotein (LPL) pertictes for LDL recoptors in patients with cholesteryl ester transter protein depceecy." Eur J Clin Invest. 25. 322-339 (1995)
Sakai N 等人:“胆固醇酯转运蛋白缺乏的患者中,低密度脂蛋白 (LPL) 蛋白与 LDL 受体的亲和力降低。”
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Hirano K,et al: "Molecular defect and atheogeniccty in cholesteryl ester transter protein deficiency." Ann NY Acad Sci. 748. 599-602 (1995)
Hirano K 等人:“胆固醇酯转运蛋白缺乏症的分子缺陷和致动脉粥样硬化”。
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