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低分子量G蛋白質M-Rasによる神経細胞分化と高次神経機能の分子機構

低分子量G蛋白M-Ras神经元分化和高级神经元功能的分子机制

基本信息

批准号：
03F03360
负责人：
遠藤剛
金额：
$ 1.15万
依托单位：
Chiba University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2005
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-03F03360/
关键词：
M-Ras Ras 神経細胞分化 MAPキナーゼカスケード CREB ADAR RNA編集グルタミン酸受容体

项目摘要

PC12細胞において,NGFにより活性化されたM-RasはERK/MAPキナーゼカスケードを誘導し,さらに転写因子のCREBを活性化することにより神経細胞分化を引き起こした.Ras(H-Ras,K-Ras,N-Ras)も同様の経路で神経細胞分化を誘導することが知られている.そこでM-RasとRasとの相違点を明らかにするために,NGFによる活性化の差異を,M-RasとRasの標的蛋白質であるNore1に対するpull-downアッセイで調べた.その結果,RasはNGF刺激後即座に活性化され,30分後まで活性は維持された.その後活性は低下したが,6時間後以降活性は再び増大した.それに対し,M-Rasの活性状態は恒常的に維持されていた.NGF刺激後50分以内にERKカスケードを阻害すると,神経細胞分化が抑制されることが報告されている.したがってPC12細胞の分化誘導には,Rasではなく活性状態が維持されるM-Rasが重要である可能性が示された.M-Rasはマウス脳の海馬や小脳をはじめ中枢神経系に顕著に発現していたので,M-Rasがこれらの中枢神経系の神経形成や高次神経機能を制御していると推測される.M-Ras特異的な標的蛋白質として酵母two-hybridスクリーニングによりADARを同定した.ADARによる神経伝達物質受容体のRNA編集は,これらの受容体が正常に機能するために不可欠であることが知られている.そこで中枢神経系においてADARによるグルタミン酸受容体のRNA編集が,M-Rasにより制御されているかどうかを調べた.このRNA編集活性は恒常的活性変異体M-Ras(G22V)の存在下で2倍以上に増大した.したがってM-RasはADARを標的蛋白質として特定の神経伝達物質受容体のRNA編集を行うことにより高次神経機能を制御していることが示された.

In PC12 cells,NGF is activated to induce ERK/MAP and CREB activation to induce neuronal differentiation.Ras(H-Ras,K-Ras,N-Ras) is activated to induce neuronal differentiation along the same pathway. M-Ras and Nore1 are the target proteins of M-Ras and NGF. The results showed that Ras was activated immediately after NGF stimulation and maintained after 30 minutes. After 6 hours, the activity decreased and increased again. In contrast, the activity of M-Ras was maintained at a constant level. ERK activity was inhibited within 50 min after NGF stimulation, and neuronal differentiation was inhibited. M-Ras is important for the induction of differentiation in PC12 cells.M-Ras is important for the induction of differentiation in PC12 cells. M-Ras is a putative marker of neurogenesis and higher neurologic function in the central nervous system.M-Ras specific target proteins are identified in yeast two-hybrid systems.ADAR is an RNA assembly of neurotransmitter receptors, which are not known for their normal function. The RNA compilation of the central nervous system, ADAR,M-Ras, is controlled by the ADAR. The RNA assembly activity increased by more than 2-fold in the presence of M-Ras(G22V). M-Ras ADAR target protein and RNA assembly of specific neurotransmitter receptors to control high-order neurotransmitter functions.