低分子量G蛋白質群による細胞分化と形態形成の制御機構の解明

阐明低分子量G蛋白对细胞分化和形态发生的控制机制

• 批准号: 20054004
• 负责人: 遠藤 剛
• 金额: $ 3.33万
• 依托单位: Chiba University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20054004/
• 关键词: 低分子量G蛋白質; M-Ras; RhoD; Raf; 骨芽細胞分化; 細胞突起; ノックアウトマウス; 形態形成; Rafファミリー; ノックアトマウス

私たちが同定した低分子量G蛋白質M-Ras, RhoD, RhoJ(RhoT)およびRasの標的蛋白質として同定したDA-Rafについて,細胞分化のシグナル伝達機構を詳細に解明し,またマウス発生過程と成体でみられる形態形成や再生における機能を明らかにすることを目的とした.M-Rasは骨に高発現しており,BMP-2シグナルにより発現誘導され,p38 MAPKとJNKの活性化を介して骨芽細胞分化を誘導していることをこれまでに明らかにしてきた.さらにM-Rasは,筋ジストロフィーのモデルであるmdxマウスの骨格筋にみられる石灰化の領域に,骨芽細胞分化にかかわる蛋白質とともに発現し共局在していた.したがってM-Rasは異所性の石灰化にもかかわっている可能性が示された.RhoDによって形成される独自の細胞突起は,RhoDがFGFによって活性化されると,FGFの放出される方向に向かって形成されることを明らかにした.これらの突起は基質に接着しておらず柔軟に動き,また突起内を小胞が細胞体に向かって移動することが示された,これらの結果から,RhoDによって形成される細胞突起は,形態形成などにおいて機能するcytonemesに相当するものであることが明らかになった.マウスの形態形成および腫瘍形成におけるDA-Rafの関与を明らかにするために,DA-RafのKOマウスを作製した.これらのKOマウスは成長が遅れ,からだが矮小であった.また平衡と行動の異常を示し,生後7-21日で死亡した.KOマウスの小脳は形態が異常で,外顆粒層細胞は内顆粒層へ移動せず,外顆粒層に残存していた.この小脳の異常が平衡と行動の異常の原因であると考えられる.また心臓では左心室の肥大がみられた.一方,肺胞の細胞ではMEK活性が亢進しており,肺胞形成が進行しなかった.KOマウスでは肺出血が起こり,これが早期に死亡する原因であると考えられる.

Private たちが fixed た た low molecular weight G protein M-Ras, RhoD RhoJ (RhoT) お よ び Ras の target protein と し て with fixed し た DA - Raf に つ い て, cell differentiation の シ グ ナ ル 伝 of institutions を に explain in detail し, ま た マ ウ ス 発 birth process と adult で み ら れ る morphogenetic や regeneration に お け る function を Ming ら か に す る こ と を purpose と し た. M - high Ras は bone に 発 now し て Youdaoplaceholder0 お,BMP-2シグナ シグナ によ induced され,p38 MAPK と JNK の activeness を interface し て bone induction differentiation を し て い る こ と を こ れ ま で に Ming ら か に し て き た. さ ら に M - Ras は, jin ジ ス ト ロ フ ィ ー の モ デ ル で あ る MDX マ ウ ス の skeletal muscle に み ら れ る calcification に の areas, bone bud differentiation に か か わ る protein と と も に 発 し now total bureau in し て い た. し た が っ て M - Ras は different sex by の calcification に も か か わ っ て い が る possibility in さ れ た. RhoD に よ っ て form さ れ る の cells swelled は alone, RhoD が FGF に よ っ て activeness さ れ る と, FGF の release さ れ に る direction to か っ て form さ れ る こ と を Ming ら か に し た. こ れ ら の protuberant は base Qualitative に then し て お ら ず に き, soft ま た swelled within を vesicular が cell body に to か っ て mobile す る こ と が shown さ れ た, こ れ ら の results か ら, RhoD に よ っ て form さ れ る cells swelled は, morphogenetic な ど に お い て function す る cytonemes に quite す る も の で あ る こ と が Ming ら か に な っ た. マ ウ ス の Morphogenetic お よ び swollen sores form に お け る DA - Raf の masato Ming ら を か に す る た め に, DA - Raf の KO マ ウ ス を cropping し た. こ れ ら の KO マ ウ ス は growth が 遅 れ, か ら だ が short で あ っ た. ま た balance と abnormal action の を し, 7-21 days after the date of birth で death し た. KO マ ウ ス の small 脳 は が different form Often で, external granular layer cells particles in は へ mobile せ ず, external granular layer に residual し て い た. こ の small 脳 の が balance と action の anomaly の reason で あ る と exam え ら れ る. ま た heart viscera で は left ventricular hypertrophy of の が み ら れ た. Side, lung cell の cells で は MEK active が hyperthyroidism し て お り, lung cell forming が し な か っ た. KO マ ウ ス で は pulmonary hemorrhage が up こ り, こ れ が に early death す る reason で あ る と exam え ら れ る.

项目成果

DB-Raf forms characteristic thin flexible cell protrusions

DB-Raf 形成特有的薄柔性细胞突起

• 发表时间: 2009
• 作者: Koizumi;K.
• 通讯作者: K.

M-Rasによる骨芽細胞分化の分子機構

M-Ras诱导成骨细胞分化的分子机制

• 发表时间: 2008
• 作者: T. Higashi;T. Ikeda;R. Shirakawa;H. Kondo;M. Kawato;M. Horiguchi;T. Okuda;K. Okawa;S. Fukai;O. Nureki;T. Kita;H. Horiuchi;Yamashita JK.;前橋万里子;Yamashita JK.;渡邊-高野晴子
• 通讯作者: 渡邊-高野晴子

Sca-1 is required for a late stage of osteogenesis

Sca-1 是成骨后期所必需的

• 发表时间: 2008
• 作者: Sakamoto;N.
• 通讯作者: N.

Small GTPase RhoJ is required for adipocyte differentiation induced by insulin?PI3K signaling

胰岛素诱导的脂肪细胞分化需要小 GTPase RhoJ？PI3K 信号传导

• 发表时间: 2008
• 作者: Zhang;Y.
• 通讯作者: Y.

Nebulin-mediated N-WASP activation is required for IGF-1-induced muscle formation

IGF-1 诱导的肌肉形成需要 Nebulin 介导的 N-WASP 激活

• 发表时间: 2008
• 作者: Endo;T.
• 通讯作者: T.