心肥大や心不全における非心筋細胞の役割

非心肌细胞在心脏肥大和心力衰竭中的作用

基本信息

  • 批准号:
    21790708
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 2.75万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
  • 财政年份:
    2009
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2009 至 2010
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

【目的】病態形成における非実質細胞の役割が注目されているが、心筋リモデリングにおける心線維芽細胞のin vivo機能解析は従来困難であった。肥大心の線維芽細胞で強く活性化される転写因子KLF5に着目し、圧負荷心筋リモデリングにおける線維芽細胞のin vivo機能解析を試みた。【方法】心線維芽細胞で活性化されるPeriostinプロモーターを用いたCreマウスを新規作成し、弓部大動脈縮窄による心圧負荷モデルを用いて、KLF5が発現・活性化した線維芽細胞の役割を検討した。【結果】心線維芽細胞特異的Klf5欠損マウス(Klf5^<fllfl> ; Postn-Cre)では、線維芽細胞の増殖抑制・線維化の軽減と共に、心筋細胞肥大も抑制された。一方で心筋細胞特異的Klf5欠損マウスでは、心筋リモデリングへの影響がなかったことから、KLF5が発現・活性化した線維芽細胞は、線維化のみならずin vivo心筋細胞肥大にも関与することが示唆された。線維芽細胞からの分泌蛋白をスクリーニングした結果、KLF5はインスリン様成長因子-1(IGF-1)の転写制御を担い、IGF-1は(パラクライン因子として)心筋細胞の肥大反応を促進した。更に重度の圧負荷を用いた心不全モデルでは、Klf5^<fllfl> ; Postn-Creの心線維化・心肥大は同様に抑制されたが、著明な左室拡大及び左室収縮機能低下を来たし易く、早期に心不全死に陥った。IGF-1受容体抑制薬(JB1)を投与した重度圧負荷マウスでも、同様の早期心不全死に至ったことから、線維芽細胞およびその分泌蛋白IGF-1は、重度の圧負荷に対する心保護的作用も担うことが明らかとなった。【結論】KLF5を介して活性化された線維芽細胞は、IGF-1を分泌し心筋肥大作用や心保護作用を担う。心線維芽細胞は、圧負荷後の適正な心筋リモデリングを司る重要な細胞種であり、重症心不全の治療標的となる可能性が示唆された。
【 objective 】 pathological form に お け る not be stromal cells cut が の service profile さ れ て い る が, heart muscle リ モ デ リ ン グ に お け る heart line d の bud cells in vivo functional analytic は 従 to difficult で あ っ た. Strong heart hypertrophy の line d bud cells で く activeness さ れ る planning write factor KLF5 に mesh し, heart muscle リ 圧 load モ デ リ ン グ に お け る line d の bud cells in vivo functional analytic を try み た. 【 method 】 the heart line d で bud cells activeness さ れ る Periostin プ ロ モ ー タ ー を with い た Cre マ ウ ス を new rules make し, arch artery narrowing に よ る heart 圧 load モ デ ル を with い て, KLF5 が 発 now, activeness し た の battle line d bud cells cut を beg し 検 た. 【 Results 】 A specific deficiency of Klf5 in cardiogenic wireticulum cells ウス ウス(Klf5^<fllfl>; Postn-Cre)で で, inhibition of <s:1> proliferation and <s:1> reduction of <s:1> wireticulum formation と co-に, and inhibition of <s:1> hypertrophy of cardiogenic wireticulum cells された. Party で heart muscle cells specific Klf5 owe loss マ ウ ス で は, heart muscle リ モ デ リ ン グ へ の influence が な か っ た こ と か ら, Klf5 が 発 now, activeness し た line d は bud cells, line dimensions の み な ら ず the in vivo heart muscle cell hypertrophy に も masato and す る こ と が in stopping さ れ た. Line d bud cells か ら の secretory protein を ス ク リ ー ニ ン グ し た results, KLF5 は イ ン ス リ ン others in growth factor 1 (IGF 1) の planning write suppression を bear は い, IGF - 1 (パ ラ ク ラ イ ン factor と し て) hypertrophy of heart muscle cells の against 応 を promote し た. For more に severe <s:1> pressure load を use に た heart failure モデ で で を, Klf5^<fllfl>; Postn - Cre の heart line dimensions, with others in heart hypertrophy は に inhibit さ れ た が, zhao Ming な left ventricular company, large and low び left ventricular function of 収 shrinkage を た し く, early に heart not all die に 陥 っ た. IGF 1 let body inhibit 薬 (JB1) cast with し を た severe 圧 load マ ウ ス で も, with others in early heart insufficiency の に to death っ た こ と か ら, line d bud cells お よ び そ の secreted protein は IGF - 1, severe の 圧 load に す seaborne る heart protection role も bear う こ と が Ming ら か と な っ た. 【 Conclusion 】KLF5を intervenes in the て activation of された endothelial cells を and IGF-1を secretion, the hypertrophic effect of the pericardium や and the protective effect of the heart を う. Heart line d は bud cells, 圧 load is の optimum な heart muscle after リ モ デ リ ン グ を important な cell division る kind で あ り, severe heart insufficiency の therapeutic target と な が る possibility in stopping さ れ た.

项目成果

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会议论文数量(0)
专利数量(0)
心筋リモデリングにおける転写因子KLF5の役割
转录因子KLF5在心肌重构中的作用
  • DOI:
  • 发表时间:
    2009
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    武田憲文;真鍋一郎;永井良三;武田憲文
  • 通讯作者:
    武田憲文
Cardiac fibroblasts are essential for the adaptive response of the heart to pressure overload
心脏成纤维细胞对于心脏对压力超负荷的适应性反应至关重要
  • DOI:
  • 发表时间:
    2010
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    岩田洋;真鍋一郎;藤生克人;山本哲史;武田憲文;江口航生;古谷安希子;黒尾誠;佐田政隆;永井良三;武田憲文
  • 通讯作者:
    武田憲文
圧負荷心筋リモデリングにおける線維芽細胞の役割
成纤维细胞在压力超负荷心肌重塑中的作用
  • DOI:
  • 发表时间:
    2009
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Hiroshi Iwata;Masataka Sata;Jiro Ando;Hideo Fujita;Daigo Sawaki;Masao Takahashi;Yasunobu Hirata;Ryozo Nagai;武田憲文;岩田洋;武田憲文;岩田洋;武田憲文
  • 通讯作者:
    武田憲文
Cardiac fibroblasts are essential for the adaptive response of the murine heart to pressure overload
  • DOI:
    10.1172/jci40295
  • 发表时间:
    2010-01-01
  • 期刊:
  • 影响因子:
    15.9
  • 作者:
    Takeda, Norifumi;Manabe, Ichiro;Nagai, Ryozo
  • 通讯作者:
    Nagai, Ryozo
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  • 通讯作者:
    平田 陽一郎
The Genetic Background of Peripheral Pulmonary Artery Stenosis
周围肺动脉狭窄的遗传背景
  • DOI:
    10.7133/jca.22-00021
  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    後藤 耕策;武田 憲文;沼田 玄理;藤田 寛奈;皆月 隼;波多野 将;小室 一成
  • 通讯作者:
    小室 一成

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    $ 2.75万
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    $ 2.75万
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    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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  • 批准号:
    18K15873
  • 财政年份:
    2018
  • 资助金额:
    $ 2.75万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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