正常プリオン蛋白シグナルの解明とプリオン病の治療法開発のための基礎研究

プリオン蛋白(PrP)のC末領域のホモログ分子であるdoppe1(Dp1)は、神経変性作用を有し、小脳プルキンエ細胞死をおこす。一方PrPは、Dp1の神経変性作用に拮抗し、プルキンエ細胞の変性死を阻害する。我々は、PrPの結合領域を検索した結果、N末アミノ酸23-120が宿主蛋白との結合に重要であることを明らかにした。また、この結合にはPrPに特異的に存在するオクタペプチドリピート(OR)領域(51-90)は必要でないことも明らかにした。そこで今回我々は、PrPの神経保護機能におけるN末領域の役割について検討するために、N末25-50を欠損するPrPde1N、OR領域を欠損するPrPde10R、及びPrP1-124とDp158-179との融合蛋白fuPrP-Dp1をそれぞれ発現するトランスジェニック(tg)マウスを作製した。これらのマウスをDp1発現Tgマウスと交配した結果、PrPde1N及びPrPde10RもDp1の神経変性作用と拮抗しプルキンエ細胞死を阻害した。この結果は、N末25-90はPrPの神経保護機能には必要でないことを明らかに示した。また、PrPのN末領域23-124を含むfuPrP-Dp1もDp1と拮抗しプルキンエ細胞死を阻害した。つまりこれらの結果は、N末領域23-124から25-90領域を除いたN末91-124がPrPの神経保護機能に重要であることを強く示唆した。このN末領域91-124は、我々が先に見出したPrPの宿主分子との結合領域に含まれる。したがって、この宿主分子との結合を介して、PrPは神経細胞保護シグナルを産生している可能性が示された。

プリオン蛋白(PrP)のC末領域のホモログ分子であるdoppe1(Dp1)は、神経変性作用を有し、小脳プルキンエ細胞死をおこす。一方PrPは、Dp1の神経変性作用に拮抗し、プルキンエ細胞の変性死を阻害する。我々は、PrPの結合領域を検索した結果、N末アミノ酸23-120が宿主蛋白との結合に重要であることを明らかにした。また、この結合にはPrPに特異的に存在するオクタペプチドリピート(OR)領域(51-90)は必要でないことも明らかにした。そこで今回我々は、PrPの神経保護機能におけるN末領域の役割について検討するために、N末25-50を欠損するPrPde1N、OR領域を欠損するPrPde10R、及びPrP1-124とDp158-179との融合蛋白fuPrP-Dp1をそれぞれ発現するトランスジェニック(tg)マウスを作製した。これらのマウスをDp1発現Tgマウスと交配した結果、PrPde1N及びPrPde10RもDp1の神経変性作用と拮抗しプルキンエ細胞死を阻害した。この結果は、N末25-90はPrPの神経保護機能には必要でないことを明らかに示した。また、PrPのN末領域23-124を含むfuPrP-Dp1もDp1と拮抗しプルキンエ細胞死を阻害した。つまりこれらの結果は、N末領域23-124から25-90領域を除いたN末91-124がPrPの神経保護機能に重要であることを強く示唆した。このN末領域91-124は、我々が先に見出したPrPの宿主分子との結合領域に含まれる。したがって、この宿主分子との結合を介して、PrPは神経細胞保護シグナルを産生している可能性が示された。