正常プリオン蛋白シグナルの解明とプリオン病の治療法開発のための基礎研究

阐明正常朊病毒蛋白信号并开发朊病毒疾病治疗方法的基础研究

• 批准号: 03J52961
• 负责人: 吉川 大介
• 金额: $ 1.66万
• 依托单位: Nagasaki University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-03J52961/
• 关键词: PrP; 会合分子; オクタペプチドリピート; トランスジェニックマウス; Doppe1; プルキンエ細胞; 結合分子; Yeast two hybrid system

プリオン蛋白(PrP)のC末領域のホモログ分子であるdoppe1(Dp1)は、神経変性作用を有し、小脳プルキンエ細胞死をおこす。一方PrPは、Dp1の神経変性作用に拮抗し、プルキンエ細胞の変性死を阻害する。我々は、PrPの結合領域を検索した結果、N末アミノ酸23-120が宿主蛋白との結合に重要であることを明らかにした。また、この結合にはPrPに特異的に存在するオクタペプチドリピート(OR)領域(51-90)は必要でないことも明らかにした。そこで今回我々は、PrPの神経保護機能におけるN末領域の役割について検討するために、N末25-50を欠損するPrPde1N、OR領域を欠損するPrPde10R、及びPrP1-124とDp158-179との融合蛋白fuPrP-Dp1をそれぞれ発現するトランスジェニック(tg)マウスを作製した。これらのマウスをDp1発現Tgマウスと交配した結果、PrPde1N及びPrPde10RもDp1の神経変性作用と拮抗しプルキンエ細胞死を阻害した。この結果は、N末25-90はPrPの神経保護機能には必要でないことを明らかに示した。また、PrPのN末領域23-124を含むfuPrP-Dp1もDp1と拮抗しプルキンエ細胞死を阻害した。つまりこれらの結果は、N末領域23-124から25-90領域を除いたN末91-124がPrPの神経保護機能に重要であることを強く示唆した。このN末領域91-124は、我々が先に見出したPrPの宿主分子との結合領域に含まれる。したがって、この宿主分子との結合を介して、PrPは神経細胞保護シグナルを産生している可能性が示された。

The protein (PrP) is a member of the C-terminal domain of the molecule doppe1 (Dp1), which has a neuropathic effect and a small cell death rate. One side of PrP and Dp1 antagonizes the neuroprotective effects of PrP and Dp1, and blocks the neuroprotective effects of PrP and Dp1. The binding domain of PrP was found to be very important in the study of host protein binding. The combination of these two elements makes it possible for the two elements to exist in the field (51-90). The fusion protein fuPrP-Dp1, which has the neuroprotective function of PrP, PrP25 -50, PrP1N, PrP10R, and PrP1 -124 and Dp158 -179, has been developed. Dp 1, Prp 1N and Prp 10R have been shown to inhibit cell death. The result of this is that the N terminal 25-90 PrP's mental protection function is necessary. 23-124, containing the compound PrP-Dp 1 and Dp1, and inhibiting cell death. The result is that the N end field 23-124 is 25-90, and the N end 91-124 is 91-124. The PrP's mental protection function is important. The domain 91-124 contains the host molecule and binding domain of PrP. The possibility of binding of these host molecules to PrP and the production of protective molecules in the brain is demonstrated.