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慢性炎症におけるp53依存性DNA修復機構破綻による大腸癌発生機構の解明

阐明慢性炎症中 p53 依赖性 DNA 修复机制失败导致结直肠癌发生的机制

基本信息

批准号：
15790190
负责人：
吉田功
金额：
$ 2.24万
依托单位：
Kitasato University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2004
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15790190/
关键词：
潰瘍性大腸炎発癌 p53 p53R2 G1チェックポイント DNA修復

项目摘要

【目的】潰瘍性大腸炎(UC)においては高頻度で大腸癌を併発するが、これは"慢性炎症-異形成-癌"という発癌過程一表現形と考えることができる。この発癌機構を組織及び細胞レベルで解析することにより、孤発大腸癌発癌機構の解明及びその差異を明らかにすることを目的とした。【方法・結果】UC非腫瘍例においてはその炎症巣におけるp53の発現はp53R2発現を伴っており、p53,p53Ser15リン酸化,p53R2,iNOSの陽性所見は相互に相関すること、逆に異形成及び癌併発例においてはp53発現とp53Ser15リン酸化は相関するものの、p53R2発現には相関は認められないことを組織レベルで確認した。長期罹患例で認めら,たような再生粘膜におけるp53変異はUC短期罹患症例においては認められなかった。また、UC関連癌細胞株をいてUCで高濃度検出される有機酸により、細胞周期G1停止、p53関連遺伝子発現、p53依存性DNA修復機構活性化が誘導されることを明らかにした。【考察】(1)UC炎症巣(非腫瘍)においてはp53発現とそのSer15のリン酸化、p53R2発現、iNOS発現が相関しており、炎症に伴うiNOS誘導、DNA損傷に伴うp53誘導・活性化及びp53R2発現誘導とDNA修復が行われているが、C関連腫瘍性病変ではその粘膜修復機構が破綻している。(2)腸管粘膜のエネルギー源とされる有機酸はUCで高度に検出される報告があるが、UC関連癌細胞株においてp53依存性のG1 checkpoint機構を誘導する。有機酸刺激はp53変異下では細胞傷害性に機序すると考えられ、これは腫瘍化の一因となりうると考えられる。

[objective] to investigate the clinical characteristics of chronic inflammatory disease (UC), chronic inflammation (chronic inflammation), chronic inflammation (chronic inflammation), chronic inflammation (chronic inflammation) and chronic inflammation (chronic inflammation). The tissue of the cancer organization and the tissue of the cancer cell were analyzed. The cancer organization of the solitary cancer and the cancer organization of the orphaned cancer organization showed that it was clear that the purpose of the cancer was not clear. [methods] the results of UC non-clinical cases showed that p53R2 was found to be associated with phosphorylation, p53Ser15 was acidified, p53R2 and p53R2 were found to be similar to each other, retrogradely and carcinomatous cases showed that p53Ser15 was acidified by p53, and p53R2 was confirmed by phase-dependent tissue analysis. Patients with long-term disease were diagnosed as having a long-term disease, and the regenerative mucosa was diagnosed with p53. UC was diagnosed with short-term disease. Tumor and UC cancer cell lines were highly sensitive to UC, cell cycle G1 was stopped, p53 was detected, and p53-dependent DNA repair mechanism was activated. [investigation] (1) UC inflammation (non-inflammatory). P53 showed that Ser15 was acidified, p53R2 was detected, iNOS was detected, inflammation was accompanied by iNOS, DNA was associated with p53 activation, and p53R2 was detected. DNA repair was performed, and the mucosal repair machine of viral disease was broken. (2) Mucosal cancer cell lines were highly sensitive to p53 dependence and p53 dependence. UC was highly sensitive to the detection of p53 in cancer cell lines of UC. G1 checkpoint was used as an organ guide. There is an opportunity to stimulate the cellular harmfulness of cancer cells under the stimulation of organic acid in order to test the cellular harmfulness of cancer cells, and to induce cellular toxicity.