肝線維化におけるTGF-βシグナル伝達およびその制御機構に関する検討

TGF-β信号通路及其在肝纤维化中的调控机制研究

• 批准号: 15790369
• 负责人: 田橋 賢也
• 金额: $ 2.24万
• 依托单位: Kansai Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15790369/
• 关键词: TGF-β; Smad; 星細胞; PAI-1

急性肝炎後の活性化肝星細胞は、Disse腔から障害肝組織へと遊走することにより肝修復過程に関与している。CCl_4投与後に、星細胞核内で認められたSmad3リンカー部のリン酸化が星細胞の遊走能にどのような作用するかを検討するため、Invasion assayを行った。TGF-β PDGFを添加したところ、星細胞の遊走能は亢進した。両方添加した場合には単独添加に比べ遊走能はさらに亢進した。ここにJNK inhibitor SP600125を加えたところTGF-β PDGFによる遊走能の亢進は著明に抑制された。昨年の研究成果(1)初代培養肝星細胞にTGF-βとPDGFをそれぞれ添加したところJNKが活性化した後、Smad2/3リンカー部のリン酸化が認められた。(2)初代培養肝星細胞では、リンカー部のリン酸化したSmad3によって、細胞移動に関係する1型プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター(PAI-1)の転写活性が上昇した。(3)CCl_4投与後、リンカー部のリン酸化したSmad3は、障害の認められた中心静脈領域のαSMA陽性肝星細胞の核に集積していた。(4)障害肝組織から抽出した星細胞を用いたin vitro kinase assayの結果、活性化したJNKが直接Smad2/3のリンカー部をリン酸化する事が確認された。以上の結果から、急性肝障害時の肝の修復過程においてTGF-βとPDGFは一過性に上昇する。これらのシグナルにより星細胞でJNKが活性化されるに伴いSmad2/3リンカー部がリン酸化される。更に、リン酸化SmadがPAI-1等の転写を促進させることで、Disse腔から障害肝組織へと星細胞が遊走し、細胞外基質の産生を亢進させることで肝組織の修復が進むものと考えられた。今回の検討は今後、人肝組織におけるTGF-βシグナル伝達の解明につながると考えられた。

After acute hepatitis, activated hepatic stellate cells and dissemination cavity are responsible for the obstruction of liver tissue and their migration, which is related to the liver repair process. After administration of CCl_4, Smad3 acid was detected in the nuclei of astrocytes. Invasion, the role of the wandering energy of the star cells assayを行った. TGF-β PDGF is added and the migration ability of astrocytes is enhanced. The situation where the two sides are added is the same as the single added one, which is more powerful than the wandering ability.ここにJNK inhibitor SP600125をAdd えたところTGF-β PDGF によるWandering energy の Hyperactivity は 明に された. Last year’s research results (1) The first generation of cultured hepatic stellate cells was supplemented with TGF-β and PDGF. After JNK is activated, Smad2/3 リンカー部のリン acidification is confirmed. (2) The relationship between initial culture of hepatic stellate cells, のリン acidification of したSmad3, and cell movement PAI-1 type プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター(PAI-1)の転WRITE ACTIVITY RISING. (3) After the administration of CCl_4, the acidification of リンカー部のリンしたSmad3は was detected, and the recognition of impairment of αSMA-positive hepatic stellate cells in the central venous area was detected. (4) The results of the in vitro kinase assay and activation of Smad2/3 JNK were directly extracted and confirmed by extracting the star cells from the damaged liver tissue. The above results indicate that the repair process of the liver during acute liver damage is related to the transient increase of TGF-β and PDGF.これらのシグナルによりSTAR cells でJNK がactivationされるに与いSmad2/3 リンカーBU がリン acidification される. Changes such as に, リン acidified Smad が PAI-1 and other の転を promote さ せ る こ と で, disse lumen か ら hinder liver tissue The migration of star cells and the production of extracellular matrix are increased, and the repair of liver tissue is carried out. From this time on, the human liver tissue TGF-βシグナル伝大の解明につながると考えられた.

项目成果

TGF-β and HGF transmit the signals through JNK-dependent Smad2/3 phosphorylation at the linker regions

• DOI: 10.1038/sj.onc.1207981
• 发表时间: 2004-09-23
• 期刊: ONCOGENE
• 影响因子: 8
• 作者: Mori, S;Matsuzaki, K;Okazaki, K
• 通讯作者: Okazaki, K

Yasushi Sugano: "Distortion of autocrine transforming growth factor β signal accelerates malignant potential by enhancing cell growth as well as PAI-1 and VEGF production in human hepatocellular carcinoma cells"Oncogene. 22. 2309-2321 (2003)

Yasushi Sugano：“自分泌转化生长因子 β 信号的扭曲通过增强人肝细胞癌细胞中的细胞生长以及 PAI-1 和 VEGF 的产生来加速恶性潜能”Oncogene。22. 2309-2321 (2003)

Acceleration of Smad2 and Smad3 phosphorylation via c-Jun NH(2)-terminal kinase during human colorectal carcinogenesis.

• DOI: 10.1158/0008-5472.157.65.1
• 发表时间: 2005-01
• 期刊: Cancer research
• 影响因子: 11.2
• 作者: Hideo Yamagata;K. Matsuzaki;Shigeo Mori;Katsunori Yoshida;Y. Tahashi;F. Furukawa;Go Sekimoto

TGF-β and PDGF signal via JNK-dependent Smad2/3 phosphorylation in rat hepatic stellate cells after acute liver injury

急性肝损伤后大鼠肝星状细胞中通过 JNK 依赖性 Smad2/3 磷酸化产生的 TGF-β 和 PDGF 信号

• 发表时间: 2005
• 期刊: American Journal of Pathology Apr,166(4)
• 作者: Yoshida K.;Matsuzaki K.;Mori S.et al.
• 通讯作者: Mori S.et al.