アルコールによる発癌の分子メカニズム

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飲酒による発がんメカニズムとしてアルコールの代謝産物であるアセトアルデヒドがDNA損傷を介して、がん遺伝子や癌抑制遺伝子に突然変異を誘発すると考えられている。この説の根拠は、1)アセトアルデヒドはin vitroでDNA損傷を誘発したり、細胞に突然変異を誘発する、2)アセトアルデヒドの主要な代謝酵素であるALDH2の遺伝子多型が食道がんの発生リスクに大きく影響する、の2点である。この仮説を検証するため、アセトアルデヒドがひきおこすDNA付加体、N2-ethyl-2'-deoxyguanosine (N2-Et-dG)、α-S- and α-R-methyl-γ-hydroxy-1,N2-propano-2'-deoxyguanosine (α-S-Me-γ-OH-PdG and α-R-Me-γ-OH-PdG)、N2-(2,6-Dimethyl-1,3-dioxan-4-y1)-deoxyguanosine (N2-Dio-dG)を高感度に測定する手法を開発した。付加体の検出には高速液体クロマトグラフタンデム質量分析器を用いた。この手法で、約20μgのDNAサンプルからこれらの付加体を10の8乗塩基に数個の感度で測定できるようになった。アルコール依存症患者のアセトアルデヒド誘発DNA付加体を測定した結果、N2-Et-dGおよびα-Me-γ-OH-PdGのレベルは、アルデヒド脱水素酵素(ALDH2)欠損型において、正常型よりも有意に高いことがあきらかとなった。この結果は、アセトアルデヒドが飲酒による発がんのイニシエーターとして働くという説明に良く合う。さらに、α-Me-γ-OH-PdGのDNA修復機構について検討した結果、この付加体はメチルアデニンDNAグリコシラーゼによって修復されることを示唆するデータが得られた。