インスリン分泌促進薬投与におけるチトクロームp450遺伝多型の臨床的意義の解明

阐明细胞色素 p450 基因多态性在胰岛素促分泌剂给药中的临床意义

• 批准号: 16790104
• 负责人: 内田 信也
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: University of Shizuoka (2005)Hamamatsu University School of Medicine (2004)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16790104/
• 关键词: 遺伝子多型; チトクロームP450; 薬物動態; 経口インスリン分泌促進薬; 2型糖尿病; 臨床効果

【目的】本研究では薬物代謝酵素CYP2C9の遺伝子多型が経口インスリン分泌促進薬の体内動態と臨床効果・副作用に及ぼす影響を明らかにすることを目的とした。さらに高脂血症治療薬のfluvastatinは経口インスリン分泌促進薬と併用頻度が高い。FluvastatinはCYP2C9の阻害作用を有することから、nateglinideの薬物動態に及ぼすfluvastatin併用の影響を検討した。【方法】(1)健常成人にfluvastatinをクロスオーバー法で投与後のnateglinide体内動態を検討した。(2)浜松医科大学受診中で経口インスリン分泌促進薬tolbutamideとnateglinide投与中の患者より採血を行い血漿中濃度およびCYP2C9遺伝子型を測定した。さらにベイジアン法を用いて薬物動態学的パラメータを算出した。なお本研究プロトコールは浜松医科大学倫理委員会の承認を受けた。【結果】(1)Fluvastatinの併用によりnateglinideのAUCは18%有意に上昇した。CYP2C9の遺伝子型間でAUCの変化率に差異は認められなかった。(2)ベイジアン法により算出したtolbutamideの全身クリアランスは*1/*1群および*1/*3群でそれぞれ0.990±0.279および0.442±0.168L/kg/hr(Mean±SD)と*1/*3群で55%有意に低値を示した。同様にnateglinideでは*1/*1群および*1/*3患者でそれぞれ0.233±0.197および0.100L/kg/hrと*1/*3患者で57%有意に低値を示した。【考察】CYP2C9*3を有する患者では経口インスリン分泌促進薬のクリアランスが低下していることが示唆された。またfluvastatinの併用もnateglinideの血漿中濃度を上昇させると考えられた。

[Objective] This study aimed to clarify the effects of CYP2C9 gene polymorphism on the in vivo dynamics, clinical effects and side effects of CYP2C9 secretion. In recent years, the frequency of combination of hyperlipidemia treatment agents such as fluvastatin and secretion promotion agents has increased. The effects of Fluvastatin on CYP2C9 inhibition, nateglinide dynamics, and fluvastatin combination were discussed. [Methods](1) Study on the in vivo dynamics of nateglinide after administration of fluvastatin in healthy adults (2)The plasma concentration and CYP2C9 subtype were measured in patients undergoing treatment with tolbutamide and nateglinide. This is the first time that a computer has been used to calculate the dynamic parameters of a computer. The Ethics Committee of Hamamatsu Medical University accepted this study. [Results](1) AUC of nateglinide increased intentionally by 18% in combination with Fluvastatin. The differences in AUC conversion rates between CYP2C9 gene subtypes were identified. (2)Tolbutamide's whole body temperature range calculated by the method is 0.990±0.279 ± 0.442±0.168L/kg/hr(Mean±SD) and 55% is intentionally low. For the same nateglinide, *1/*1 group *1/*3 patients 0.233±0.197 0.100L/kg/hr *1/*3 patients [Investigation] CYP2C9 *3 is present in patients who have a decrease in the secretion of CYP2C9 * 3. The plasma concentration of fluvastatin and nateglinide increased in the first half of this year.