インスリン分泌促進薬投与におけるチトクロームp450遺伝多型の臨床的意義の解明

阐明细胞色素 p450 基因多态性在胰岛素促分泌剂给药中的临床意义

• 批准号: 16790104
• 负责人: 内田 信也
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: University of Shizuoka (2005)Hamamatsu University School of Medicine (2004)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16790104/
• 关键词: 遺伝子多型; チトクロームP450; 薬物動態; 経口インスリン分泌促進薬; 2型糖尿病; 臨床効果

【目的】本研究では薬物代謝酵素CYP2C9の遺伝子多型が経口インスリン分泌促進薬の体内動態と臨床効果・副作用に及ぼす影響を明らかにすることを目的とした。さらに高脂血症治療薬のfluvastatinは経口インスリン分泌促進薬と併用頻度が高い。FluvastatinはCYP2C9の阻害作用を有することから、nateglinideの薬物動態に及ぼすfluvastatin併用の影響を検討した。【方法】(1)健常成人にfluvastatinをクロスオーバー法で投与後のnateglinide体内動態を検討した。(2)浜松医科大学受診中で経口インスリン分泌促進薬tolbutamideとnateglinide投与中の患者より採血を行い血漿中濃度およびCYP2C9遺伝子型を測定した。さらにベイジアン法を用いて薬物動態学的パラメータを算出した。なお本研究プロトコールは浜松医科大学倫理委員会の承認を受けた。【結果】(1)Fluvastatinの併用によりnateglinideのAUCは18%有意に上昇した。CYP2C9の遺伝子型間でAUCの変化率に差異は認められなかった。(2)ベイジアン法により算出したtolbutamideの全身クリアランスは*1/*1群および*1/*3群でそれぞれ0.990±0.279および0.442±0.168L/kg/hr(Mean±SD)と*1/*3群で55%有意に低値を示した。同様にnateglinideでは*1/*1群および*1/*3患者でそれぞれ0.233±0.197および0.100L/kg/hrと*1/*3患者で57%有意に低値を示した。【考察】CYP2C9*3を有する患者では経口インスリン分泌促進薬のクリアランスが低下していることが示唆された。またfluvastatinの併用もnateglinideの血漿中濃度を上昇させると考えられた。

[objective] this study で は 薬 material metabolism enzyme CYP2C9 の posthumous son 伝 polymorphism が 経 mouth イ ン ス リ ン secretion promote 薬 の body dynamic と clinical に unseen fruit, side effects and ぼ す influence を Ming ら か に す る こ と を purpose と し た. Youdaoplaceholder0 for the treatment of hyperlipidemia, fluvastatin is administered. Oral and transoral drugs are used for <s:1> スリ. Secret-promoting drugs are used for と. The frequency of concurrent use is が. The inhibitory effect of Fluvastatin <s:1> CYP2C9 を has する と と ら ら, nateglinide <s:1> drug dynamics に and the combined effect of ぼすfluvastatin <s:1> on を検 against た. 【 Method 】(1) For a healthy adult, にfluvastatinを <s:1> <s:1> ロス <s:1> ロス <s:1> バ method で administration followed by <s:1> nateglinide in vivo dynamic を検 exploration of た た. In the diagnosis (2) the city loose medical university で 経 mouth イ ン ス リ ン secretion promote 薬 tolbutamide と and of nateglinide の patients よ り blood line を い concentration in plasma お よ び traces of CYP2C9 伝 sub-type を determination し た. The さらにベ ジア ジア を method を uses the パラメ タを タを タを タを of て drug dynamics to calculate the た. Youdaoplaceholder0 This study プロトコ プロトコ プロトコ プロトコ プロトコ けた プロトコ プロトコ the ethics committee of Hamamatsu Medical university なお acknowledged that を was supported by けた. 【 Result 】(1)Fluvastatin <s:1> combined with によ によ nateglinide <s:1> AUC に 18% intentionally に increased た た. The に variation rate に of でAUC among the 伝 subtypes of CYP2C9 cultural heritage is recognized as められな った った. (2) ベ イ ジ ア ン method に よ り calculate し た tolbutamide の systemic ク リ ア ラ ン ス は * 1 / * 1 group of お よ び * 1 / * 3 group of で そ れ ぞ れ 0.990 + / - 0.279 お よ び + / - 0.168 L / 0.442 kg/hr (Mean + / - SD) と * 1 / * 3 group of で 55% interest に low numerical を shown し た. With others in に nateglinide で は * 1 / * 1 group of お よ び * 1 / * 3 patients で そ れ ぞ れ 0.233 + / - 0.197 お よ び 0.100 L/kg/hr と * 1 / * 3 で 57% interest に low numerical を shown し た. [investigation] CYP2C9 * 3 を have す る patients で は 経 mouth イ ン ス リ ン secretion promote 薬 の ク リ ア ラ ン ス が low し て い る こ と が in stopping さ れ た. Youdaoplaceholder0 fluvastatin <s:1> combined with <s:1> nateglinide <e:1> increases plasma concentration を させると test えられた.