神経細胞におけるアミロイドβ蛋白標的因子の同定と細胞傷害機序の解明

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アミロイドβ(Aβ)蛋白は,アルツハイマー病患者の脳に多く認められる老人斑の主構成成分であるが,老人斑形成が神経障害の原因であるか神経障害の結果から生じた産物なのかについてはいまだ不明である.本研究において,Aβ蛋白と結合する神経細胞内蛋白のスクリーニングでニューロフィラメントL蛋白を同定した.また,L蛋白は神経細胞傷害作用の最も強いAβ42蛋白と結合するが,比較的細胞傷害性の弱いAβ40蛋白やAβ28蛋白とは結合性をもたないことを証明した.神経細胞内に発現するニューロフィラメント蛋白には,L蛋白(68kDa)のほかに,M蛋白(160kDa),H蛋白(200kDa)があり,神経細胞骨格の主幹を構成するL蛋白の発現量が最も多いとされている.L蛋白の構造あるいは機能傷害は,神経細胞の形態保持や突起伸長に重大な影響を与えるため,L蛋白はAβ蛋白の神経細胞傷害作用の有力なターゲットと推定される.本研究からさらに,Aβ42蛋白は,M蛋白あるいはH蛋白とは結合性をもたないことが証明されたため,それらとは共通しないL蛋白に特異的なドメインと結合していると推定された.そこで,L蛋白のN端から半長の欠失リコンビナント蛋白を作成したが,Aβ42蛋白とは結合性が証明されなかった.L蛋白のC端から半長の間に結合部位があるのか,あるいは半長に短縮したことによる立体構造の変化が結合性を喪失させた可能性が考えられる.