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ダイオキシン受容体と核内受容体のネガティブクロストークの解明

阐明二恶英受体与核受体之间的负串扰

基本信息

批准号：
05F05214
负责人：
藤田正一
金额：
$ 1.54万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

シトクロムP450(CYPあるいはP450)は細菌から植物、昆虫、哺乳類までありとあらゆる生物に分布し、生理活性物質の生合成とともに、多くの環境汚染物質を代謝する重要な代謝酵素である。P450の多くは核内受容体によって発現調節を受けており、また、その受容体の多くは、リガンドと構造の似ている汚染物質あるいはその代謝物と結合する。このことが、環境汚染物質が生理的な受容体の活性化経路を撹乱し、毒性を発現する原因の一つであると考えられる。そこで、ダイオキシン類や多環芳香族類と結合し、毒性発現の引き金となっているarylhydrocarbon receptor(AhR)を中心に、キーエンザイムP450とリガンド、およびこれら受容体間のバイオインフォメーションネットワークを解明することを目的とした。クロフィブレートはPPARα(peroxisome proliferator-activated receptors)の典型的リガンドあり、CYP4ファミリーの発現を誘導することが知られている。しかし、本研究により、同時に、クロフィブレートは、CAR(constitutive activated receptor)を解して、CYP2Bサブファミリーの発現も増加させることを明らかにした。また、クロフィブレートによるPXR(pregnan X receptor)の発現増加が間接的にCYP3Aの発現を増加させていることが分かった。一方、FXR(farsenoid X receptor)は、PPARαやCARと同じく核内受容体スーパーファミリーの1つであり、RXRをヘテロダイマーとし、CYP7Aなどの発現を調節して胆汁酸の生合成に関与している。FXRの典型的リガンドであるケノデオキシコール酸(CDCA)が肝細胞でmRNAやタンパク質レベルでもCYP1A1の発現を誘導することがも分かった。

CYP P450 is an important metabolic enzyme for the biodistribution, biosynthesis and metabolism of physiologically active substances in bacteria, plants, insects and mammals. P450 is a complex nuclear receptor that regulates the production of pollutants, metabolites, and combinations of pollutants. This is an investigation into the causes of environmental pollutants, physiological receptors, and activation pathways. In addition, the two types of polycyclic aromatic compounds are bound to each other, and the arylhydrocarbon receptor(AhR) for toxicity development is located at the center of the molecule, and the receptor P450 is located at the center of the molecule. The classical expression of PPARα(peroxisome proliferator-activated receptors) is induced by CYP4. In this study, the expression of CAR(constitutive activated receptor) was increased. The expression of PXR(pregnan X receptor) increased, and the expression of CYP3A increased indirectly. On the one hand, FXR(farsenoid X receptor), PPARα and CAR are the same nuclear receptor, RXR, and CYP7A, which regulate the occurrence of bile acids and are related to the biosynthesis of bile acids. FXR is typically expressed in the presence of CDCA (CDCA), which induces the expression of CYP1A1 mRNA in hepatocytes.