ダイオキシン受容体と核内受容体のネガティブクロストークの解明

シトクロムP450(CYPあるいはP450)は細菌から植物、昆虫、哺乳類までありとあらゆる生物に分布し、生理活性物質の生合成とともに、多くの環境汚染物質を代謝する重要な代謝酵素である。P450の多くは核内受容体によって発現調節を受けており、また、その受容体の多くは、リガンドと構造の似ている汚染物質あるいはその代謝物と結合する。このことが、環境汚染物質が生理的な受容体の活性化経路を撹乱し、毒性を発現する原因の一つであると考えられる。そこで、ダイオキシン類や多環芳香族類と結合し、毒性発現の引き金となっているarylhydrocarbon receptor(AhR)を中心に、キーエンザイムP450とリガンド、およびこれら受容体間のバイオインフォメーションネットワークを解明することを目的とした。クロフィブレートはPPARα(peroxisome proliferator-activated receptors)の典型的リガンドあり、CYP4ファミリーの発現を誘導することが知られている。しかし、本研究により、同時に、クロフィブレートは、CAR(constitutive activated receptor)を解して、CYP2Bサブファミリーの発現も増加させることを明らかにした。また、クロフィブレートによるPXR(pregnan X receptor)の発現増加が間接的にCYP3Aの発現を増加させていることが分かった。一方、FXR(farsenoid X receptor)は、PPARαやCARと同じく核内受容体スーパーファミリーの1つであり、RXRをヘテロダイマーとし、CYP7Aなどの発現を調節して胆汁酸の生合成に関与している。FXRの典型的リガンドであるケノデオキシコール酸(CDCA)が肝細胞でmRNAやタンパク質レベルでもCYP1A1の発現を誘導することがも分かった。

シトクロムP450(CYPあるいはP450)は細菌から植物、昆虫、哺乳類までありとあらゆる生物に分布し、生理活性物質の生合成とともに、多くの環境汚染物質を代謝する重要な代謝酵素である。P450の多くは核内受容体によって発現調節を受けており、また、その受容体の多くは、リガンドと構造の似ている汚染物質あるいはその代謝物と結合する。このことが、環境汚染物質が生理的な受容体の活性化経路を撹乱し、毒性を発現する原因の一つであると考えられる。そこで、ダイオキシン類や多環芳香族類と結合し、毒性発現の引き金となっているarylhydrocarbon receptor(AhR)を中心に、キーエンザイムP450とリガンド、およびこれら受容体間のバイオインフォメーションネットワークを解明することを目的とした。クロフィブレートはPPARα(peroxisome proliferator-activated receptors)の典型的リガンドあり、CYP4ファミリーの発現を誘導することが知られている。しかし、本研究により、同時に、クロフィブレートは、CAR(constitutive activated receptor)を解して、CYP2Bサブファミリーの発現も増加させることを明らかにした。また、クロフィブレートによるPXR(pregnan X receptor)の発現増加が間接的にCYP3Aの発現を増加させていることが分かった。一方、FXR(farsenoid X receptor)は、PPARαやCARと同じく核内受容体スーパーファミリーの1つであり、RXRをヘテロダイマーとし、CYP7Aなどの発現を調節して胆汁酸の生合成に関与している。FXRの典型的リガンドであるケノデオキシコール酸(CDCA)が肝細胞でmRNAやタンパク質レベルでもCYP1A1の発現を誘導することがも分かった。