細胞生存/死シグナルにおけるタンパク質プレニル化の役割について

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プレニル化タンパク質は細胞の生存/死の制御に関わることにより細胞の分化増殖や組織形成において重要な役割を担っている。高脂血症治療薬であるHMG-CoA阻害薬はメバロン酸の合成を阻害することによりコレステロール生成を抑制するが、結果としてプレニル化酵素の基質であるゲラニルゲラニル基とファルネシル基の供給も阻害するため、タンパク質プレニル化の阻害薬としての作用も有すると考えられる。経口投与されたHMG-CoA阻害薬は、血中に滞留する間は血管にも作用し得ることから、血管内皮細胞のアポトーシス及び管腔形成に対するHMG-CoA阻害薬の影響を検討した。ヒト臍帯静脈血管内皮細胞HUVECにHMG-CoA阻害薬であるlovastatinを作用させ、ヒストン/DNA断片複合体のELISAによりアポトーシスを検出したところ、lovastatinによりHUVECのアポトーシスが生じることが分かった。Lovastatinによるアポトーシスは、タンパク質合成阻害剤であるcycloheximideにより阻害されたことから、プレニル化阻害により誘導されるアポトーシスには新たなタンパク合成が必要であると考えられた。一方、Lovastatinによるアポトーシスは、ストレス応答によるアポトーシスに関与するp38MAPKの阻害剤であるSB203580で阻害されなかったことから、プレニル化阻害によるアポトーシスはストレス応答とは異なる機構により生じると考えられた。また、lovastatinはマトリゲル上でのHUVECの管腔形成を阻害した。これに対して、farnesyltransferase阻害剤では管腔形成がほとんど阻害されなかったことから、lovastatinによる管腔形成阻害にはタンパク質のゲラニルゲラニル化の抑制が関わっていると考えられた。