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破骨細胞分化におけるMAPキナーゼの階層的分化制御と生体機能の解明

阐明破骨细胞分化中 MAP 激酶的分级分化控制和生物学功能

基本信息

批准号：
17790612
负责人：
松本征仁
金额：
$ 2.24万
依托单位：
Saitama Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17790612/
关键词：
破骨細胞 p38MAPキナーゼ転写因子骨吸収 NFATcl pzx6 RANKL MAPキナーゼ NFATc1

项目摘要

破骨細胞は骨吸収によりカルシウムなどのミネラル成分の動員を行い、骨代謝の恒常性を維持するため合目的かっ系統的に骨合成とのバランスを厳密に調節している。しかしながら、骨破壊が亢進すると骨代謝維持機構が破綻し、これが成因となって骨粗鬆症などの骨代謝疾患を引き起こすため、高齢化社会に伴う国家・国民の保険医療制度の負担を減らすためにも破骨細胞の制御機構の分子機序解明により、新たな骨代謝に関わる分子標的をコントロールし治療・予防に役立てることは重要な課題である。研究代表者はこれまで骨吸収に必須の破骨細胞マーカーであるカテプシンK遺伝子発現をモデルとして、p38MAPキナーゼを介した多段階制御とその破骨細胞分化の特異性決定機構を明らかにした。本研究ではさらにこの事実がカテプシンK以外にも、RANKL処理によって誘導されるTRAP, OSCAR, calcitonin受容体,NFATc1遺伝子の発現がp38依存的であることから支持されることが示唆された。破骨細胞分化のマスター制御因子NFATc1の発現にもp38MAPキナーゼが重要であることが明らかとなった。従って、破骨細胞分化過程においてNFATc1の発現ならびに転写因子として機能を果たす時にも、p38MAPキナーゼが多段階で制御していると考えられる。一方、過剰な骨破壊を引き起こさないよう破骨細胞分化または機能をコントロールすることは新たな治療戦略を考慮する上で重要である。代表者は破骨細胞内の転写因子pax6がRANKL刺激により発現誘導するTRAP遺伝子の発現を制御すること、破骨細胞にpax6を過剰発現させた結果、破骨細胞数が減少することを見出した。この分子機序に関して、Pax6がDNA結合依存的に転写抑制因子Groucho-related factor(Grg)と複合体を形成し転写抑制に寄与している可能性が示唆された。さらに、IL-4,IFN-gammaなどの破骨細胞分化の抑制因子ではpax6のmRNA発現は有意に増強されず、むしろ破骨細胞分化の進行に伴い増強されていることから分化が過剰に促進されないよう自らブレーキをかけるように自己制御しており、pax6/Grg複合体による分化抑制はHipk2などのpax6をリン酸化による制御する調節因子の存在を現在検討している。以上より過剰な骨破壊を防ぐために備わっている新たな自己管理機構を標的とする治療薬開発が期待される。

Osteoclasts, bone resorption, mobilization of bone resorption, and bone metabolism. The regular maintenance of the body's purpose and the body's bone synthesis and body's density are regulated by the body's system.しかしながら、bone damage and hyperplasia するとbone metabolism maintenance mechanism がbreakし、これがgenesis となってbone Racism, a disease of bone metabolism, is caused by the disease, and is associated with the rapid development of society and the national and national health care The burden of the system has been reduced, and the molecular mechanism of the osteoclast control mechanism has been clarified, and the new bone generation Thank you for the molecular target of the treatment and prevention of the disease. Research representative: Osteoclasts, which are necessary for bone resorption, are necessary for bone resorption.て, p38MAP is a specific determining mechanism for multi-stage control of osteoclast differentiation. In this study, ではさらにこの事実がカテプシンK, にも, RANKL treatment, によって-induced されるTRAP, OSCAR, The calcitonin receptor, NFATc1 remains the same as the p38-dependent receptor. Osteoclast differentiation control factor NFATc1 is important and important.従って、Osteoclast differentiation processにおいてNFATc1の発成ならびに転WRITING FACTOR として机No をfruit たす时にも, p38MAP キナーゼがmulti-stage control しているとtest えられる. On the one hand, the function of bone destruction and osteoclast differentiation isコントロールすることは新たな Treatment strategy を Consider the importance of the である. The representative factor is pax6 in osteoclasts, which is stimulated by RANKL and induced by TRAP. Result of すること, osteoclast にpax6 をpassing 牰発appears させた, and the number of osteoclasts decreases することを见出した. The structure of the molecular machine sequence, the Groucho-related factor (Grg), the DNA-binding inhibitor of Pax6, and the formation of the complex inhibit the formation of the complex, indicating the possibility of the formation of the gene.さらに、IL-4、IFN-gammaなどのInhibitor of osteoclast differentiation ではpax6のmRNA発It is now known that the process of osteoclast differentiation is progressing and the differentiation of osteoclasts is progressing and is being strengthened. Enter the されないよう自らブレーキをかけるようにown control しており、pax6/Grg complex による分The existence of the regulatory factor that inhibits the formation of hipk2 pax6 and the acidification of the acid is now discussed. The above より剰なbonebreaking壊を Preventionぐために备わっている新たなown management organizationをOBJECT とするtreatment薬开発がLooking forward to される.