遺伝子改変マウスを用いた破骨細胞の骨代謝機能におけるp38MAPキナーゼの生理的役割

p38MAP激酶在转基因小鼠破骨细胞骨代谢功能中的生理作用

• 批准号: 15790469
• 负责人: 松本 征仁
• 金额: $ 2.11万
• 依托单位: Saitama Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15790469/
• 关键词: 破骨細胞; p38MAPキナーゼ; RANKL; NFATc1; 転写因子

破骨細胞の分化と機能は、さまざまな破骨細胞マーカー遺伝子の発現により制御されており、主に破骨細胞分化誘導因子であるRANKLが転写因子を介したシグナル伝達経路により標的となる破骨細胞マーカー遺伝子群の発現を誘導する。代表的な破骨細胞マーカーであるカテプシンKは分化初期から成熟型に至る破骨細胞において高発現しており、これまでに我々はp38MAPキナーゼ(MAPK)が破骨細胞の分化に必須であることを明らかにしている。しかしながら、p38MAPKを介した破骨細胞分化ならびにRANKLによるカテプシンK発現の分子機構ついては多くの不明な点が残されている。RANKLによって誘導されるカテプシンK遺伝子の発現を指標にp38の標的を追究した結果、p38がカテプシンK遺伝子の発現に必須であること、さらに転写因子NFATファミリーメンバーで破骨細胞分化に必須であるNFATc1がその標的であることを見出した。p38MAPKとNFATc1との相関について検討を行った結果、p38MAPKがNFATc1と会合すること、さらにp38がNFATを直接リン酸化することが判明した。またNFATc1はp38MAPKのみならず転写因子PU.1と結合することが判明した。実際、マウス破骨細胞培養系においてp38とNFATc1およびPU.1が核内に局在することが観察され、カテプシンK遺伝子上流のNFAT結合部位に対するNFATc1の特異的なDNA結合活性を認めるとともに、RAW264細胞においてNFATc1はp38の活性化によりカテプシンKプロモーターの活性をPU.1と相乗的に上昇させた。従ってこれらの結果、p38経路を介したNFATc1などの転写因子群の相互の協調的な働きによってカテプシンKが効率的な発現誘導されることで破骨細胞のダイナミックな骨吸収に寄与していると考えられる。これらの結果より、他の破骨細胞マーカー遺伝子の転写破骨細胞分化において段階的にp38MAPKを介して複数の転写因子の相互作用による転写制御を行う分化段階的制御モデルの仮説を提唱した。さらにより深く転写制御機構解明を追究することを目的とし、転写共役因子PC4によるプロモーターエスケープとRNAポリメラーゼIIによる協調的な転写促進機能、およびRNAポリメラーゼIのサブユニットker1の同定とその性質の検討により温度感受性の細胞増殖能に重要であることを見出した。

Osteoclast differentiation and function is regulated by RANKL, a key factor in osteoclast differentiation-inducing factor, and induced by osteoclast differentiation pathway. P38MAP (MAPK) represents osteoclast differentiation from early stage to mature stage to high stage of osteoclast differentiation. p38MAPK mediates osteoclast differentiation and RANKL, and the molecular mechanisms involved in the development of osteoclast are unknown. The expression of p38 was investigated as an indicator of the expression of RANKL gene. The expression of p38 gene was necessary for the expression of RANKL gene. The expression of NFAT gene was necessary for osteoclast differentiation. p38MAPK and NFATc1 are related to each other. The results of the analysis show that p38MAPK and NFATc1 are related to each other. p38 MAPK and NFAT are related to each other. NFATc1 is a p38MAPK gene that binds to PU.1. In fact, the activity of p38 and NFATc1 in RAW264 cells was increased by the activity of PU.1 and NFATc1 in RAW264 cells. The results of this study show that the p38 pathway mediates the interaction of NFATc1 and the expression of gene factors in osteoclasts. The results showed that p38MAPK mediated the interaction of multiple transcription factors in osteoclast differentiation, and the expression of p38MAPK in osteoclast differentiation. In this paper, we discuss the characteristics of temperature sensitive cell proliferation and its promotion function of RNA promoter II, and discuss the characteristics of temperature sensitive cell proliferation.

项目成果

FukudaA, Tokonabe S, Hamada M, Matsumoto, M., Tsukui T, Nogi Y, Hisatake K: "Alleviation of PC4-mediated Transcriptional Repression by the ERCC3 Helicase Activity of General Transcription Factor TFIIH."J.Biol.Chem.. 278・17. 14827-14831 (2003)

FukudaA，Tokonabe S，Hamada M，Matsumoto，M.，Tsukui T，Nogi Y，Hisatake K：“通用转录因子 TFIIH 的 ERCC3 解旋酶活性减轻 PC4 介导的转录抑制。”J.Biol.Chem.. 278・17。14827-14831（2003）

Nakagawa K, Hisatake K, Matsumoto, M., Ishihama A., Nogi, Y.(他2名): "The fisson yeast RPA51 is a functional homolog of the buding yeast A49 subunit of RNA polymerase I and required for maimizing transcription of ribosomal DNA."Genes Genet.Syst.. 78. 199-20

Nakakawa K、Hisatake K、Matsumoto, M.、Ishihama A.、Nogi, Y.（以及其他 2 名）：“裂殖酵母 RPA51 是 RNA 聚合酶 I 的芽殖酵母 A49 亚基的功能同源物，是最大限度地减少 RNA 聚合酶 I 的转录所必需的。核糖体 DNA。“Genes Genet.Syst.. 78. 199-20

Essential role of p38 MAP Kinase in Cathepsin K Gene Expression during Osteoclastogenesis through Association of NFATc1 and PU.1.

p38 MAP 激酶通过 NFATc1 和 PU.1 的关联在破骨细胞生成过程中组织蛋白酶 K 基因表达中的重要作用。

• 发表时间: 2004
• 期刊: J.Biol.Chem. 279
• 作者: Matsumoto;M.;Kogawa;M.;Wada;S.;(他5名)
• 通讯作者: (他5名)

Maruyama S, Sumita K, Matsumoto M.(他6名): "Identification of IFN Regulatory Factor-1 Binding Site in IL-12 p40 Gene Promoter."J.Immunol.. 170・2. 997-1001 (2003)

Maruyama S、Sumita K、Matsumoto M.（其他 6 人）：“IL-12 p40 基因启动子中 IFN 调节因子 1 结合位点的鉴定”。J.Immunol.. 170・2（2003）。

The Fission Yeast Protein Kerlp Is an Ortholog of RNA Polymerase I Subunit A14 in Saccharomyces cerevisiae and Is Required for Stable Association of Rrn3p and RPA2

裂殖酵母蛋白 Kerlp 是酿酒酵母中 RNA 聚合酶 I 亚基 A14 的直系同源物，是 Rrn3p 和 RPA2 稳定关联所必需的

• 发表时间: 2005
• 期刊: J.Biol.Chem. 280
• 作者: Imazawa Y;Hisatake K;Mitsuzawa H;Matsumoto M;(他6名)
• 通讯作者: (他6名)