Analyse der Beteiligung des Mismatch Repair Gens MSH3 an der Tumorgenese hereditärer und sporadischer kolorektaler Karzinome

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Die Mehrzahl aller Fälle mit hereditärem nichtpolyposis-assoziiertem kolorektalen Karzinom Syndrom (HNPCC) beruht auf Keimbahnmutationen in den Mismatch Repair (MMR) Genen hMSH2, hMSH6, hMLH1 und hPMS2. Aufgrund der defekten DNA-Reparatur sind entsprechende Tumorzellen durch massive Instabilitäten an einfachen, repetitiven DNA-Sequenzen (Mikrosatelliten) gekennzeichnet. Eigene Untersuchungen haben gezeigt, dass bei hoch instabilen Tumoren fast ausnahmslos ein Verlust der Proteinexpression eines oder mehrerer der vier oben genannten MMR Gene vorliegt. hMSH3 ist ein weiteres MMR Gen, dessen Rolle bei der molekularen Pathogenese von hereditären und sporadischen kolorektalen und anderen Karzinomen bisher kaum untersucht wurde, da biochemische Analysen eine partiell redundante Funktion zu hMSH6 zeigten. Im Gegensatz zu den hoch instabilen Tumoren konnten wir in keinem der niedrig instabilen Tumoren Expressionsverluste für eines der vier oben genannten Proteine beobachten. Andererseits weist auch eine niedrige Instabilität auf eine Störung im MMR System der Zelle hin, wofür hMSH3 einen Kandidaten darstellt. Wir wollen kolorektale, primär niedrig instabile Tumore mittels Immunhistochemie auf die Expression des hMSH3-Proteins und mittels Sequenzanalyse auf Mutationen in der Keimbahn und im Tumor untersuchen. Identifizierte Sequenzvarianten des hMSH3-Gens werden wir auf eine mögliche Assoziation mit dem Auftreten der Erkrankung (niedrig penetrante Risikofaktoren) analysieren. Aus den Resultaten der geplanten Arbeiten lassen sich voraussichtlich Konsequenzen für das Vorgehen bei der molekularen Diagnostik vererbter und sporadischer kolorektaler Karzinome ableiten.