糖鎖変異マウスに見られた神経変性の分子メカニズム

聚糖突变小鼠神经退行性变的分子机制

• 批准号: 18700350
• 负责人: 田島 織絵
• 金额: $ 2.3万
• 依托单位: Chubu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18700350/
• 关键词: スフィンゴ糖脂質; ガングリオシド; ノックアウト; 遺伝子発現; 神経変性; 神経機能障害; 末梢神経; 中枢神経

ガングリオシド欠損マウスは残有する糖鎖構造によって様々な神経症状を呈するが,最も単純な糖鎖構造であるGM3のみを発現する糖鎖欠損マウスでは,幼少時から中枢及び末梢神経の変性が認められ,高次脳神経機能障害や神経伝達物質受容体アゴニストに対する異常応答を呈する.本研究においては,糖鎖欠損に伴う神経変性の分子メカニズムを解明するために,GM2/GD2合成酵素遺伝子及びGD3合成酵素遺伝子ダブルノックアウト(DKO)マウスの遺伝子発現プロファイルを網羅的に解析し,形態学的異常との関連を検討した.1.DKOマウスの中枢組織における変性像について解析した結果,小脳においてプルキンエ細胞層の異常(不整列,脱落)や顆粒層,髄質層におけるgliosisが早期から起こっていることを明らかにした.さらに,加齢に伴ってプルキンエ細胞脱落やgliosisの進行,マイクログリアの増殖などの異常を確認した.2.DNAマイクロアレイ及びリアルタイムRT-PCRによって発現変化を認めた25種の遺伝子のうち,神経再生関連遺伝子としての機能が報告されている2種類の遺伝子(Ecell及びNinjurin2)の発現パターンについて経時的に解析した.その結果,Ninjurin2の発現が若齢時から低下していることや組織変性の悪化に伴ってEcel1の発現が増大することを確認した.これらの結果は,Ece11などの神経保護作用を有する分子を誘導することによって糖鎖欠損に伴う機能不全を補填している可能性を示唆している.しかしその一方で,Ninjurin2のように発現が抑制され本来の機能が発揮されないことが障害を加速させる一因となっているのかもしれない.いずれにしても,これら神経再生関連分子の発現調節,あるいはその作用機構にガングリオシドが関与していることが示唆された.

神经节苷脂缺陷的小鼠表现出各种神经系统症状，具体取决于其剩余的聚糖结构，但在血糖缺乏的小鼠中，仅表达​​最简单的聚糖结构，GM3，中心神经的变性和外周神经的变性，是从年轻的年龄观察到的，并且表现出对较高阶级颅Nerve neverans的异常反应，并表现出异常的反应。在这项研究中，为了阐明与聚糖缺乏相关的神经变性的分子机制，我们具有GM2/GD2合酶基因和GD3合酶基因。我们全面分析了双基因敲除（DKO）小鼠的基因表达谱，并研究了与形态异常的关联1。对DKO小鼠中央组织中的变性图像的分析表明，在小脑中早期，宾夕法尼亚细胞层中的异常（憎恶，损失）和颗粒层和髓质层的神经胶质发生。 Furthermore, as Purkinje cell shedding, progression of gliosis, and microglial proliferation, etc.のですねのです。 English: 2. Among the 25 genes that exhibited changes in expression by DNA microarray and real-time RT-PCR, the expression patterns of two genes (Ecell and Ninjurin2) that have been reported to function as nerve regeneration-related genes were analyzed over time.结果证实，Ninjurin2表达从年轻的年龄开始降低，而ECEL1表达随组织变性而增加。这些结果表明，可以通过诱导具有神经保护作用（例如ECE11）的分子来补偿与血糖缺乏相关的功能障碍。但是，另一方面，表达抑制和无法执行其原始功能可能是该疾病加速的原因之一。在任何情况下，都建议神经节苷脂参与这些神经代相关分子的表达和作用机理的调节。

项目成果

Identification of neuronal degeneration-and regeneration-related molecules using GM3 only mice: roles of an adhesion molecule Ninjurin2 in nervous systems.

使用 GM3 小鼠鉴定神经元变性和再生相关分子：粘附分子 Ninjurin2 在神经系统中的作用。

• 发表时间: 2007
• 作者: Kinoshita;O.M;et al.,;Tajima O
• 通讯作者: Tajima O

Roles of complement systems for the nerve degeneration in GM3 only mice.

补体系统在仅 GM3 小鼠神经变性中的作用。

• 发表时间: 2007
• 作者: Kinoshita;O.M;et al.,;Tajima O;Ohmi Y
• 通讯作者: Ohmi Y