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Ｒｅｔｔ症候群モデルマウスを用いた病態機構解明と移植再生治療開発の試み

利用Rett综合征模型小鼠阐明病理机制并开发移植再生疗法

基本信息

批准号：
24591532
负责人：
岡部恭典
金额：
$ 3.41万
依托单位：
Kurume University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2012
资助国家：
日本
起止时间：
2012-04-01 至 2013-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

これまで申請者の施設において、Rett症候群(RTT)モデルマウスを用いた遺伝子治療と再生医療法の開発を行ってきた。また、ウイルスベクターを用いたCreリコンビナーゼ処理によってRTTの原因遺伝子であるMeCP2(methyl-CpG-binding protein 2)遺伝子を欠損させたRTTモデルES細胞を作製することに成功している。本研究課題では、RTTモデル動物より海馬スライスを作成し、分子生化学的・電気生理学な手法を用いる事によってMeCP2遺伝子の変異が神経細胞-グリア細胞で形成されるシナプス伝達機構に対し与える影響を解析し、MeCP2欠損による病態形成機構の解明を行った。さらに、前回ES細胞を用いた解析によりRTTでの病態形成にグリア細胞が関わるとの知見が得られたため、これを解析するためRTTモデルマウスよりグリア細胞を単離、その特性の解析を継続実験として行った。その結果、RTTモデルマウスより得られたグリア細胞では増殖能や形態、細胞障害因子に対する反応性はコントロールと有意な差を認めなかったが、神経伝達物質の一つであるグルタミン酸のグリア細胞内への取り込みがRTTモデルグリア細胞において有意な亢進をしている事が認められた。その後の解析において、RTTモデルグリア細胞内ではグルタミン酸の代謝酵素の発現が亢進しており、また、グルタミン酸取り込み蛋白質における細胞外グルタミン酸濃度に依存した調節機構に変異が認められ、これらの要因によりグルタミン酸取り込みの亢進が起こっている可能性が示唆された。このような神経伝達物質のシナプス間隙からの除去能力の変異により脳内での情報伝達に差異を生じ、以前より報告されているシナプス可塑性の変異やてんかん源性、認知機能障害の原因となっている可能性が示唆され、今後の更なる調査研究の焦点となると考えられた。

The applicant's application for Rett Syndrome (RTT) is currently under way for the development of regenerative medicine. MeCP2 (methyl-CpG-binding protein 2) gene was successfully produced in the treatment of RTT in vitro. This research topic is to analyze the mechanism of the formation of the hippocampus in RTT animals, the application of molecular biochemical and electrophysiological methods, the mechanism of the formation of the hippocampus in neurons, and the mechanism of the formation of the hippocampus in MeCP2 deficiency. In addition, the former ES cells were analyzed for their pathologies. The results, RTT, RT After the analysis, RTT and protein production of intracellular acid metabolizing enzymes were increased, and the possibility of extracellular acid concentration dependence on regulatory mechanisms was indicated. The differences in the ability to remove information from the brain are due to differences in the plasticity of the brain, the origin of cognitive impairment, the possibility of cognitive impairment, and the focus of future research.