腎及び肝薬物トランスポータの発現制御機構の解明と個別化薬物療法への応用

肾脏和肝脏药物转运蛋白表达控制机制的阐明及其在个体化药物治疗中的应用

• 批准号: 08J02202
• 负责人: 小笠原 健
• 金额: $ 0.77万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-08J02202/
• 关键词: 肝臓; 薬物トランスポータ; mRNA発現量; プロモーター; 一塩基多型; 重回帰分析; C型肝硬変; 腎近位尿細管上皮細胞; 有機アエニオントランスポータ; 有機カチオントランスポータ; CpGメチル化; 発現量

薬物トランスポータは薬物代謝酵素と共に様々な薬物の体内動態を制御している。近年、薬物トランスポータの発現量の個体差が、薬物の体内動態の個体差に関わっていることが明らかにされてきた。本研究では、薬物トランスポータの発現に影響を及ぼす因子を明らかにすることを目的として、肝有機アニオントランスポータ遺伝子のプロモーター領域の一塩基多型(regulatory SNP : rSNP)について検討を加えた。さらに、重回帰分析を用いて肝薬物トランスポータの発現に影響を及ぼす因子の探索を行った。肝がん患者の非腫瘍部より抽出したゲノムDNAを用いて、MRP2、OATP1B1、OATP1B3及びOATP2B1遺伝子のプロモーター領域(約1kb)のダイレクトシークエンスを行った。MRP2、OATP1B1、OATP1B3で同定されたrSNPはトランスポータのmRNA発現量に影響を及ぼさなかった。一方、OATP2B1で同定された7つのrSNPのうち、-282G>AはOATP2B1 mRNA発現量を有意に増加させた。従って、OATP2B1の-282G>Aは、OATP2B1発現の個体差を規定する要因の一つとなることが示された。年齢や性別、病態などの様々な要因の中から、肝薬物トランスポータの発現に影響を及ぼす因子を抽出することを目的として、重回帰分析を行った。17種の肝薬物トランスポータの中、最も予測精度の高かったMRP4に注目したところ、C型肝硬変でMRP4の発現量が上昇することがわかった。さらに、C型肝硬変では他の肝薬物トランスポータの発現も変動し、MRP4を含む一部の薬物トランスポータの発現は上昇したが、多くの薬物トランスポータの発現は減少することが明らかとなった。以上、重回帰分析によって、肝薬物トランスポータの発現に影響を及ぼす重要な因子としてC型肝硬変を同定することができた。

The biological activity of a compound is controlled by the activity of enzymes involved in the metabolism of a compound. In recent years, individual differences in the amount of drug production and in the dynamics of drugs in vivo have been identified. In this study, we investigated the effects of SNP on the development of gene expression and the factors affecting the development of gene expression in a multi-type (regulatory SNP : rSNP) gene expression domain. In this paper, we explore the influence and influence factors on the occurrence of liver disease by using the method of regression analysis. The non-cancerous part of liver was extracted and the DNA of MRP2, OATP1B1, OATP1B3 and OATP2B1 genes was extracted. MRP2, OATP1B1 and OATP1B3 were identified as the same genes. The expression of OATP2B1 mRNA was intentionally increased. The individual difference between OATP2B1 and-282G>A and OATP2B1 is specified as the main cause. Age, gender, pathology, gender, gender, gender 17 kinds of liver cirrhosis, the highest prediction accuracy of MRP4, C liver cirrhosis, MRP4 detection increased. In addition, the occurrence of other liver components in type C liver cirrhosis increased, and the occurrence of multiple liver components in MRP4 increased. The above analysis shows that the liver function is affected by the occurrence of liver disease and the liver function is affected by the occurrence of liver disease.

项目成果

肝薬物トランスポータの発現に影響を及ぼす肝炎ウイルス感染の影響

肝炎病毒感染对肝脏药物转运蛋白表达的影响

• 发表时间: 2009
• 作者: 柴田裕希;多島良;原科幸彦;Shigehiko Tateno;sanae Haga;Shigehiko Tateno;Ogasawara K;Hiroshi Osawa;Shigehiko Tateno;Kajiwara M;Hiroshi Osawa;Hui-qi Zhang;Ogasawara K;大澤弘始;Hiroshi Osawa;大澤弘始;Aoki M;Hiroshi Osawa;芳賀早苗;深井原;芳賀早苗;Chen J;芳賀早苗;小笠原健;Sanae Haga;小笠原健;芳賀早苗;小笠原健
• 通讯作者: 小笠原健

Hepatitis C Virus-related Cirrhosis is a Major Determinant of the Expression Levels of Hepatic Drug Transporters

• DOI: 10.2133/dmpk.25.190
• 发表时间: 2010-01-01
• 期刊: DRUG METABOLISM AND PHARMACOKINETICS
• 影响因子: 2.1
• 作者: Ogasawara, Ken;Terada, Tomohiro;Inui, Ken-ichi
• 通讯作者: Inui, Ken-ichi

胆汁うっ滞時における腎有機アニオントランスポータOAT3の病態生理学的役割

肾有机阴离子转运蛋白 OAT3 在胆汁淤积过程中的病理生理作用

• 发表时间: 2008
• 作者: 柴田裕希;多島良;原科幸彦;Shigehiko Tateno;sanae Haga;Shigehiko Tateno;Ogasawara K;Hiroshi Osawa;Shigehiko Tateno;Kajiwara M;Hiroshi Osawa;Hui-qi Zhang;Ogasawara K;大澤弘始;Hiroshi Osawa;大澤弘始;Aoki M;Hiroshi Osawa;芳賀早苗;深井原;芳賀早苗;Chen J;芳賀早苗;小笠原健;Sanae Haga;小笠原健;芳賀早苗;小笠原健;芳賀早苗;Ken Ogasawara;芳賀早苗;小笠原健;尾崎倫孝;Ken Ogasawara;尾崎倫孝;小笠原健;Sanae Haga;小笠原健;芳賀早苗;尾崎倫孝;小笠原健
• 通讯作者: 小笠原健

Kidney-specific expression of human organic cation transporter 2 (OCT2/SLC22A2) is regulated by DNA methylation

• DOI: 10.1152/ajprenal.90257.2008
• 发表时间: 2008-07-01
• 期刊: AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY-RENAL PHYSIOLOGY
• 影响因子: 4.2
• 作者: Aoki, Masayo;Terada, Tomohiro;Inui, Ken-ichi
• 通讯作者: Inui, Ken-ichi

Hepatitis C virus-related cirrhosis is a crucial factor affecting the expression of hepatic drug transporters

丙型肝炎病毒相关肝硬化是影响肝脏药物转运蛋白表达的关键因素

• 发表时间: 2009
• 作者: 柴田裕希;多島良;原科幸彦;Shigehiko Tateno;sanae Haga;Shigehiko Tateno;Ogasawara K;Hiroshi Osawa;Shigehiko Tateno;Kajiwara M;Hiroshi Osawa;Hui-qi Zhang;Ogasawara K;大澤弘始;Hiroshi Osawa;大澤弘始;Aoki M;Hiroshi Osawa;芳賀早苗;深井原;芳賀早苗;Chen J;芳賀早苗;小笠原健
• 通讯作者: 小笠原健