薬物トランスポータの分子認識能に基づく薬物分子設計

基于药物转运蛋白分子识别能力的药物分子设计

• 批准号: 12019235
• 负责人: 乾 賢一
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12019235/
• 关键词: 薬物送達システム; 薬物トランスポータ; ペプチドトランスポータ; 小腸上皮細胞; 刷子縁膜; 側底膜

我々はこれまでに、小腸上皮細胞の刷子縁膜に発現するペプチドトランスポータ(PEPT1)が、経口用β-ラクタム抗生物質などペプチド類似薬物を輸送することを明らかにしてきた。さらに平成10-11年度本領域の研究実施において、抗ウイルス剤アシクロビルのL-バリンエステル体であるバラシクロビル(Val-ACV)が、PEPT1を介して輸送されること、並びに修飾に用いるアミノ酸の種類としてはバリンなど分岐側鎖を持つアミノ酸が有効であることを実証し、PEPT1を利用した難吸収性薬物の吸収改善の可能性について報告した。本研究では、小腸上皮細胞の側底膜に発現するペプチドトランスポータの機能特性について解析を行い、PEPT1並びに側底膜型ペプチドトランスポータの基質認識特性に基づいた薬物吸収改善のための分子設計について評価した。小腸上皮細胞の側底膜には、刷子縁膜側のPEPT1と異なるペプチドトランスポータが発現していることを見い出した。側底膜型ペプチドトランスポータは、濃度勾配に従った輸送を行う促進拡散型のトランスポータであり、PEPT1に比べて低親和性であった。PEPT1及び側底膜型ペプチドトランスポータの基質特異性を検討したところ、両トランスポータはペプチド性のみならずVal-ACVやδ-アミノレブリン酸(δ-ALA)など非ペプチド性化合物を認識し、輸送することが判明した。そこで、PEPT1並びに側底膜型ペプチドトランスポータに基質として認識されるための構造を解析した結果、α-またはβ-アミノカルボニル基が重要な構造であることが示唆された。Val-ACVなどアミノ酸エステル化合物は小腸上皮細胞内で代謝されることから、アミノ酸のエステル型プロドラックの場合には、PEPT1が重要な役割を果たしていると考えられる。一方、ペプチド類似薬物やδ-ALAは小腸上皮細胞内で代謝されにくいため、PEPT1と側底膜型ペプチドトランスポータの機能的連関が重要であると考えられる。これらの研究成果は、PEPT1と側底膜型ペプチドトランスポータの基質認識能を利用した薬物送達システムの開発に、有用な基礎的情報を提供するものと考えられる。

In response to this question, the small intestine epithelial cell brush membrane development of the first batch of drugs (PEPT1), the oral use of beta-class antibiotics, similar drug delivery of the first batch of drugs. In the past year, the research in this field was carried out in the year of October and November, and the results showed that the type of acid used in the transportation of PEPT1 and PEPT1 were different. PEPT1 reports on the possibility of improving absorption of difficult absorbing substances. In this study, we evaluated the molecular design of the functional properties of the small intestinal epithelial cells, PEPT1 and the substrate recognition properties of the small intestinal epithelial cells, and the improvement of the substrate absorption. PEPT1 on the side of the basal membrane of the small intestine epithelium is different from that on the brush membrane. Side bottom film type selection, concentration matching, transport, promotion, dispersion type selection, PEPT1, lower affinity than the original. The matrix specificity of PEPT1 and PEPT 2 was investigated and the transport properties of PEPT 1 and PEPT 2 were identified. Therefore, the analysis of the structure of the PEPT1 and PEPT1 substrates shows that the α-ma β-amimicale matrix is an important structure. Val-ACV and PEPT1 are important for metabolism in intestinal epithelial cells. The relationship between the metabolism and the function of PEPT1 and the lateral basal membrane type of PEPT1 in small intestine epithelial cells is important. The results of this research provide useful information for the development of PEPT1 and PEPT1 substrates.

项目成果

K.Katsura et al.: "Transport of procainamide via H^+/tertiary amine antiport system in rabbit intestinal brush-border membrane."Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol.. 279・4. G799-G805 (2000)

K.Katsura 等人：“在兔肠刷状缘膜中通过 H^+/叔胺反向转运系统转运普鲁卡因酰胺”Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol.. 279・4. ）

T.Terada et al.: "Functional expression of novel peptide transporter in renal basolateral membranes."Am.J.Physiol.Renal Physiol.. 279・5. F851-F857 (2000)

T.Terada 等：“肾基底外侧膜中新型肽转运蛋白的功能表达”。Am.J.Physiol.Renal Physiol.. 279・5 F851-F857 (2000)。

T.Terada et al.: "The N-terminal halves of rat H^+/peptide transporters are responsible for their substrate recognition."Pharm.Res.. 17・1. 15-20 (2000)

T.Terada 等人：“大鼠 H^+/肽转运蛋白的 N 端半部负责其底物识别。”Pharm.Res.. 17・1 (2000)。

H.Mizuuchi et al.: "Diphenhydramine transport by pH-dependent tertiary amine transport system in Caco-2 cells."Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol.. 278・4. G563-G569 (2000)

H. Mizuuchi 等：“Caco-2 细胞中 pH 依赖性叔胺转运系统的苯海拉明转运。”Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol.. 278・4。

K.Inui et al.: "Control and Diseases of Sodium Dependent Transport Proteins and Ion Channels."Elsevier Science. 440 (2000)

K.Inui 等人：“钠依赖性转运蛋白和离子通道的控制和疾病”。爱思唯尔科学。