薬物トランスポータ分子認識を利用した薬物動態制御システムの構築

利用药物转运蛋白分子识别构建药代动力学控制系统

• 批准号: 11132235
• 负责人: 乾 賢一
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1999 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11132235/
• 关键词: ペプチドトランスポータ; 薬物送達システム; 有機アニオントランスポータ; 有機カチオントランスポータ; 薬物認識

本研究では、臓器特異的に発現する薬物トランスポータ群の分子認識能に基づき、薬物の生体内利用率を高めるドラックデリバリーの開発、あるいは薬物相互作用発現機構の分子的解明について検討を加えた。1.H^+駆動型ペプチドトランスポータ(PEPT)とエステル型化合物との相互作用従来ペプチド結合を待つ化合物のみPEPTの基質になると考えられてきたが、ペプチド結合をエステル結合にした化合物も、PEPTの基質になることを明らかにした。これらの結果より、経口吸収性の低い薬物をアミノ酸でエステル化し、小腸に発現するPEPT1の基質とすることによって、消化管吸収の改善が可能になった。従って、PEPTの分子認識能を利用した、新規薬物送達システムの実用化に向けて大きく前進したと考えられる。2.PEPTと糖尿病治療薬との相互作用新規経口血糖降下剤nateglinideは、D-フェニルアラニンを有するジペプチド様構造をしている。また、臨床上繁用されている経口血糖降下剤glibenclamideは、構造的に多様なイオンチャネルやトランスポータを阻害することが知られている。そこで、これら糖尿病治療薬とPEPTとの相互作用について検討した結果、両薬物ともPEPTの機能を非競合的に阻害すること、並びにPEPTを介して輸送されないことが判明した。従って、これら経口血糖降下剤がPEPTの生理及び薬物動態学的機能を阻害し、臨床的問題を引き起こす可能性が示唆された。3.有機イオントランスポータを介する薬物相互作用発現機構の評価・解析新規腎局在性有機アニオントランスポータOAT-K2のcDNAクローニングに成功し、OAT-K1並びにOAT-K2の機能的異同について検討した。その結果、両トランスポータは互いに異なる薬物認識特性を有することがわかった。また、有機カチオントランスポータOCT1及びOCT2の機能特性について比較したところ、両トランスポータは互いに類似した薬物認識能を有するものの、その発現調節において異なる調節を受けることが判明した。これらの分子的情報をもとに、現在、薬物相互作用発現機構の予測システムを構築中である。

在这项研究中，我们研究了药物递送的发展，该药物的发展增加了药物转运蛋白的生物利用度，这些药物转运蛋白在特定于器官特定上表达，还研究了药物相互作用表达机制的分子阐明。 1。H^+ - 驱动的肽转运蛋白（PEPT）与酯类型化合物的相互作用，人们认为只有等待肽键的化合物才能成为PEPT的底物，但已经揭示了具有酯键具有酯键具有肽键的化合物也可以成为pept的底物。这些结果表明，通过酯化氨基酸口服低吸收的药物，并将其用作PEPT1的底物（在小肠中表达），可以改善胃肠道吸收。因此，据信，已经在利用PEPT的分子识别能力的新药物递送系统的实际应用方面取得了重大进步。 2。肽与抗糖尿病药物的相互作用新型口服降血糖药物Nateglinide具有二肽样结构与D-苯基丙氨酸。此外，已知口服降血糖剂Glibenclamide通常用于临床用途，可抑制结构多样的离子通道和转运蛋白。因此，我们研究了这些糖尿病药物与PEPT之间的相互作用，发现两种药物都非竞争抑制PEPT的功能，并且未通过PEPT转运。因此，已经提出这些口服降血糖药可以抑制PEPT的生理和药代动力学功能，从而导致临床问题。 3。对通过有机离子转运蛋白进行药物相互作用表达机制的评估和分析，我们成功地克隆了新型肾脏局部有机阴离子转运蛋白燕麦-K2的cDNA，并研究了OAT-K1和OAT-K2的功能异质学。结果，发现两个转运蛋白具有不同的药物识别特性。此外，在比较有机阳离子转运蛋白OCT1和OCT2的功能特性时，发现尽管两个转运蛋白具有相似的药物识别能力，但它们的表达受到了不同的调节。基于这些分子信息，我们目前正在建立一个用于药物相互作用表达机理的预测系统。

项目成果

T. Terada et al.: "Functional characterisitics of basolateral peptide transporter in the human intestinal cell line Caco-2"Am. J. Physiol.. 276・6. G1435-G1441 (1999)

T. Terada 等：“人肠细胞系 Caco-2 中基底外侧肽转运蛋白的功能特征”Am. J. Physiol.. 276·6 (1999)。

T. Terada et al.: "N-terminal halves of rat H/peptide transporters are responsible for their substrate recognition"Pharm. Res.. 17・1. 15-20 (2000)

T. Terada 等：“大鼠 H/肽转运蛋白的 N 端半部负责其底物识别”Res. 17・1 (2000)。

M. Okuda et al.: "Molecular mechanisms of organic cation transport in OCT2-expressing Xenopus oocytes"Biochim. Biophys. Acta. 1417・2. 224-231 (1999)

M. Okuda 等：“表达 OCT2 的爪蟾卵母细胞中有机阳离子运输的分子机制”Biochim。1417·2（1999）。

S. Masuda et al.: "Cloning and functional characterization of a new multispecific organic anton transporter, OAT-K2, in rat kidney"Mol. Pharmacol.. 459・1. 128-132 (1999)

S. Masuda 等：“大鼠肾脏中新型多特异性有机安东转运蛋白 OAT-K2 的克隆和功能表征”Mol Pharmacol.. 128-132 (1999)。

K. Sawada et al.: "Recoginition of L-amino acid ester compounds by rat peptide transporters PEPT1 and PEPT2"J. Pharmacol. Exp. Ther.. 291・2. 705-709 (1999)

K. Sawada 等：“大鼠肽转运蛋白 PEPT1 和 PEPT2 的 L-氨基酸酯化合物的识别”J. Pharmacol. 291・2 (1999)。