薬物トランスポータ分子認識を利用した薬物動態制御システムの構築

利用药物转运蛋白分子识别构建药代动力学控制系统

• 批准号: 11132235
• 负责人: 乾 賢一
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1999 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11132235/
• 关键词: ペプチドトランスポータ; 薬物送達システム; 有機アニオントランスポータ; 有機カチオントランスポータ; 薬物認識

本研究では、臓器特異的に発現する薬物トランスポータ群の分子認識能に基づき、薬物の生体内利用率を高めるドラックデリバリーの開発、あるいは薬物相互作用発現機構の分子的解明について検討を加えた。1.H^+駆動型ペプチドトランスポータ(PEPT)とエステル型化合物との相互作用従来ペプチド結合を待つ化合物のみPEPTの基質になると考えられてきたが、ペプチド結合をエステル結合にした化合物も、PEPTの基質になることを明らかにした。これらの結果より、経口吸収性の低い薬物をアミノ酸でエステル化し、小腸に発現するPEPT1の基質とすることによって、消化管吸収の改善が可能になった。従って、PEPTの分子認識能を利用した、新規薬物送達システムの実用化に向けて大きく前進したと考えられる。2.PEPTと糖尿病治療薬との相互作用新規経口血糖降下剤nateglinideは、D-フェニルアラニンを有するジペプチド様構造をしている。また、臨床上繁用されている経口血糖降下剤glibenclamideは、構造的に多様なイオンチャネルやトランスポータを阻害することが知られている。そこで、これら糖尿病治療薬とPEPTとの相互作用について検討した結果、両薬物ともPEPTの機能を非競合的に阻害すること、並びにPEPTを介して輸送されないことが判明した。従って、これら経口血糖降下剤がPEPTの生理及び薬物動態学的機能を阻害し、臨床的問題を引き起こす可能性が示唆された。3.有機イオントランスポータを介する薬物相互作用発現機構の評価・解析新規腎局在性有機アニオントランスポータOAT-K2のcDNAクローニングに成功し、OAT-K1並びにOAT-K2の機能的異同について検討した。その結果、両トランスポータは互いに異なる薬物認識特性を有することがわかった。また、有機カチオントランスポータOCT1及びOCT2の機能特性について比較したところ、両トランスポータは互いに類似した薬物認識能を有するものの、その発現調節において異なる調節を受けることが判明した。これらの分子的情報をもとに、現在、薬物相互作用発現機構の予測システムを構築中である。

This study で は, viscera specific に 発 now す る 薬 content ト ラ ン ス ポ ー タ group の molecular recognition can be づ に き, 薬 の high utilization rate of the body を め る ド ラ ッ ク デ リ バ リ ー の 発, あ る い は 薬 objects interact 発 institutions now interpret の molecules に つ い て を 検 please add え た. 1. H ^ + 駆 moving type ペ プ チ ド ト ラ ン ス ポ ー タ (PEPT) と エ ス テ ル type compound と の 従 interaction to ペ プ チ ド combining を stay つ compound の み PEPT の matrix に な る と exam え ら れ て き た が, ペ プ チ ド combining を エ ス テ ル combining に し も た compounds, PEPT の matrix に な る こ と を Ming ら か に し た. こ れ ら の results よ り, 経 mouth suck 収 の low い 薬 content を ア ミ ノ acid で エ ス テ ル し, small intestine に 発 now す る PEPT1 の matrix と す る こ と に よ っ て, digestive tube suction 収 の may improve が に な っ た. 従 っ て, PEPT の molecules known to be able to use a し を た, new rules 薬 content delivery シ ス テ ム の be to け in turn に て big き く forward し た と exam え ら れ る. 2. PEPT と diabetes 薬 と の interaction rules 経 mouth blood glucose lowering tonic nateglinide は, D - フ ェ ニ ル ア ラ ニ ン を have す る ジ ペ プ チ ド others in tectonic を し て い る. ま た, numerous clinical use さ れ て い る 経 mouth blood glucose lowering tonic glibenclamide は, tectonic に others more な イ オ ン チ ャ ネ ル や ト ラ ン ス ポ ー タ を resistance against す る こ と が know ら れ て い る. そ こ で, こ れ ら diabetes 薬 と PEPT と の interaction に つ い て beg し 検 た results, struck 薬 content と も PEPT を の function of co-opetition に resistance against す る こ と and び に PEPT を interface し て conveying さ れ な い こ と が.at し た. 従 っ て, こ れ ら 経 mouth blood glucose lowering tonic が PEPT の physical and び 薬 dynamics function of を resistance against し, guide clinical problem を き up こ が す possibility in stopping さ れ た. 3. Organic イ オ ン ト ラ ン ス ポ ー タ を interface す る 発 薬 content interaction is の institutes, 価 parsing, bureau of new rules on kidney in sexual organic ア ニ オ ン ト ラ ン ス ポ ー タ OAT - K2 の cDNA ク ロ ー ニ ン グ に し success, OAT - K1 and び に OAT - K2 の functional similarities and differences between に つ い て beg し 検 た. そ の results, struck ト ラ ン ス ポ ー タ は mutual い に different な る 薬 content know has characteristic を す る こ と が わ か っ た. ま た, organic カ チ オ ン ト ラ ン ス ポ ー タ OCT1 and び OCT2 の function features に つ い て compare し た と こ ろ, struck ト ラ ン ス ポ ー タ は mutual い に similar し た 薬 content understanding can have す を る も の の, そ の 発 now adjust に お い て different な る adjust を by け る こ と が.at し た. The information of <s:1> molecules を とに とに, the current drug-drug interaction occurrence mechanism <s:1> pretest システムを in the construction である.

项目成果

T. Terada et al.: "Functional characterisitics of basolateral peptide transporter in the human intestinal cell line Caco-2"Am. J. Physiol.. 276・6. G1435-G1441 (1999)

T. Terada 等：“人肠细胞系 Caco-2 中基底外侧肽转运蛋白的功能特征”Am. J. Physiol.. 276·6 (1999)。

T. Terada et al.: "N-terminal halves of rat H/peptide transporters are responsible for their substrate recognition"Pharm. Res.. 17・1. 15-20 (2000)

T. Terada 等：“大鼠 H/肽转运蛋白的 N 端半部负责其底物识别”Res. 17・1 (2000)。

M. Okuda et al.: "Molecular mechanisms of organic cation transport in OCT2-expressing Xenopus oocytes"Biochim. Biophys. Acta. 1417・2. 224-231 (1999)

M. Okuda 等：“表达 OCT2 的爪蟾卵母细胞中有机阳离子运输的分子机制”Biochim。1417·2（1999）。

S. Masuda et al.: "Cloning and functional characterization of a new multispecific organic anton transporter, OAT-K2, in rat kidney"Mol. Pharmacol.. 459・1. 128-132 (1999)

S. Masuda 等：“大鼠肾脏中新型多特异性有机安东转运蛋白 OAT-K2 的克隆和功能表征”Mol Pharmacol.. 128-132 (1999)。

K. Sawada et al.: "Recoginition of L-amino acid ester compounds by rat peptide transporters PEPT1 and PEPT2"J. Pharmacol. Exp. Ther.. 291・2. 705-709 (1999)

K. Sawada 等：“大鼠肽转运蛋白 PEPT1 和 PEPT2 的 L-氨基酸酯化合物的识别”J. Pharmacol. 291・2 (1999)。