薬物トランスポータ分子認識を利用した薬物動態制御システムの構築

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本研究では、臓器特異的に発現する薬物トランスポータ群の分子認識能に基づき、薬物の生体内利用率を高めるドラックデリバリーの開発、あるいは薬物相互作用発現機構の分子的解明について検討を加えた。1.H^+駆動型ペプチドトランスポータ(PEPT)とエステル型化合物との相互作用従来ペプチド結合を待つ化合物のみPEPTの基質になると考えられてきたが、ペプチド結合をエステル結合にした化合物も、PEPTの基質になることを明らかにした。これらの結果より、経口吸収性の低い薬物をアミノ酸でエステル化し、小腸に発現するPEPT1の基質とすることによって、消化管吸収の改善が可能になった。従って、PEPTの分子認識能を利用した、新規薬物送達システムの実用化に向けて大きく前進したと考えられる。2.PEPTと糖尿病治療薬との相互作用新規経口血糖降下剤nateglinideは、D-フェニルアラニンを有するジペプチド様構造をしている。また、臨床上繁用されている経口血糖降下剤glibenclamideは、構造的に多様なイオンチャネルやトランスポータを阻害することが知られている。そこで、これら糖尿病治療薬とPEPTとの相互作用について検討した結果、両薬物ともPEPTの機能を非競合的に阻害すること、並びにPEPTを介して輸送されないことが判明した。従って、これら経口血糖降下剤がPEPTの生理及び薬物動態学的機能を阻害し、臨床的問題を引き起こす可能性が示唆された。3.有機イオントランスポータを介する薬物相互作用発現機構の評価・解析新規腎局在性有機アニオントランスポータOAT-K2のcDNAクローニングに成功し、OAT-K1並びにOAT-K2の機能的異同について検討した。その結果、両トランスポータは互いに異なる薬物認識特性を有することがわかった。また、有機カチオントランスポータOCT1及びOCT2の機能特性について比較したところ、両トランスポータは互いに類似した薬物認識能を有するものの、その発現調節において異なる調節を受けることが判明した。これらの分子的情報をもとに、現在、薬物相互作用発現機構の予測システムを構築中である。