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感染宿主細胞の分化と連動するヒトパピローマウイルス複製機構の研究

人乳头瘤病毒复制机制与感染宿主细胞分化相关的研究

基本信息

批准号：
08J11478
负责人：
中原知美
金额：
$ 1.54万
依托单位：
National Cancer Center Research Institute and Research Center for Innovative Oncology, National Cancer Center Hospital East (2010)National Institute of Infectious Diseases (2008-2009)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2010
项目状态：
已结题

项目摘要

高リスク群ヒトハピローマウイルス(human papillomavirus : HPV)は、子宮頸癌の原因ウイルスである。HPV生活環は、感染標的である表皮細胞の分化と密接に連動している。未分化な表皮細胞に侵入したHPVは、その環状2本鎖DNAゲノムを、感染細胞の核内で低コピー数のエピゾームとして維持する潜伏持続感染状態となる(潜伏期)。感染宿主細胞が分化すると、表皮形成の終盤でウイルスゲノムの大規模複製、次いでキャプシドタンパク質を発現し、子孫ウイルス粒子を産生する(増殖期)。本研究は、HPVゲノム複製の分子機構の解明を目的とし、DNA損傷修復系との相互作用に着目した。まずは、潜伏期のウイルスゲノム複製について調べた。結果、ウシパピローマウイルスを潜伏感染する細胞では、DNA損傷応答系因子のATMが活性化し、その活性化はウイルスゲノムの複製をある程度抑制していることが分かった。一方で、HPV16を潜伏感染している患者由来の細胞では、ATMは活性化しておらず、HPV16潜伏感染時におけるHPVゲノム複製には、宿主の染色体複製因子が関与する可能性が示唆された。以上をふまえ、3年目の本年度は、増殖期のHPVゲノム複製について検討した。HPV16潜伏感染細胞に、HPVゲノム複製因子であるE1およびE2を外来性プロモーターより発現誘導すると、ウイルスゲノムの大規模複製を誘導できた。同時にATMが活性化し、アポトーシスによる細胞死が誘導されることを見つけた。ATMは、E1を介したウイルスゲノムの複製を検知して活性化し、感染細胞の排除やウイルスゲノム複製を抑制することにより、宿主の感染防御において重要な役割を果たすことが示唆された。

High levels of HPV (human papillomavirus : HPV) are the causes of cervical cancer. HPV life cycle, infection target, epidermal cell differentiation and close contact link. The number of HPV cells in the nucleus of undifferentiated epidermal cells is low and the latent infection state is maintained (latency). Infected host cells undergo differentiation, terminal stages of epidermal formation, mass replication of the host cells, secondary development of the host cells, and production of progeny particles (reproductive stage). The purpose of this study is to elucidate the molecular mechanisms of HPV replication and the interactions between DNA damage repair systems. The incubation period of the virus is the same as that of the virus. As a result, the DNA damage response factor ATM was activated and the replication of DNA damage response factor was inhibited to a certain extent. In one case, HPV-16 latently infected cells from patients were found to have ATM activity, and in the case of HPV-16 latently infected cells, HPV replication was found to be associated with host chromosome replication factors. The above three years of this year's reverse, reproductive period and HPV must be replicated in the investigation. HPV16 latently infects cells, and HPV replication factors E1 and E2 are induced by exogenous replication and large-scale replication. At the same time, ATM activation, cell death and cell death were induced. ATM, E1, and other important factors affecting the replication of host cells include activation, elimination, and inhibition of replication.