Analyse der Rolle des Glukokortikoid-Rezeptors für die Thymozyten-Entwicklung und die Entstehung von Autoimmunerkrankungen in transgenen Ratten

点击翻译按钮获取中文摘要

Glukokortikoide sind an der Regulation zahlreicher physiologischer Prozesse beteiligt. Die meisten ihrer Wirkungen werden über den Glukokortikoid-Rezeptor durch Aktivierung und Repression von Genexpression vermittelt. Eine wichtige Rolle im Immunsystem kommt der Glukokortikoid-induzierten Apoptose von Thymozyten zu. Das vorgeschlagene Projekt soll zur Klärung der Frage beitragen, welchen Einfluss die Stärke des Glukokortikoid-Signals auf die Entwicklung von Thymozyten, deren positive und negative Selektion, das T-Zellrepertoire sowie die Entstehung von Autoimmunkrankheiten hat. Zu diesem Zweck ist geplant, transgene Ratten zu generieren, welche eine mutierte Form des Glukokortikoid-Rezeptors spezifisch in Thymozyten überexprimierten. Aufgrund eines Aminosäureaustausches in der Ligandenbindungsdomäne weist der veränderte Rezeptor eine höhere Bindungsaffinität für Glukokortikoide auf. Die Folge ist eine verstärkte Sensitivität gegenüber physiologischen Hormon-Konzentrationen, was wiederum einen Einfluss auf die Apoptose der transgenen Thymozyten haben sollte. Es steht daher zu erwarten, dass es zu Veränderungen im Thymus sowie dem peripheren T-Zellreservoir kommen wird. Dies sollte sich letztlich in Modellen für Autoimmunkrankheiten in einem klinisch relevanten Phänotyp manifestieren.