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子宮頚癌の分子標的温熱放射線療法の基礎的検討

宫颈癌分子靶向热疗基础研究

基本信息

批准号：
20659255
负责人：
櫻木範明
金额：
$ 2.05万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-20659255/
关键词：
温熱療法アポトーシス Bax Ku70 HDAC HDAC阻害剤ヒストンアセチル化酵素

项目摘要

温熱療法によって惹起されるアポトーシス関連蛋白の発現の変化を検討した結果、Ku70とBaxの結合が増加し、Ku70とKu80との結合は減少していた。Ku70がDNA障害修復作用を有していることから、温熱療法後のKu70とBaxの結合増加が温熱療法の熱ストレスによる細胞障害を回避する機構であるか否かについて検討した。すなわち、Ku70の発現をsi-RNAを用いて低下させた状況で温熱療法を行ったところ、対照に比べて温熱療法によるアポトーシス誘導が促進されることが示された。さらに、Ku70発現低下細胞においてはBax活性化が誘導され、ミトコンドリアに局在するアポトーシス促進機構に関与するチトクロームCの増加がみられ、Ku70を標的とした薬剤の併用によって温熱療法の感受性を増加させうることが示された。また、Ku70のアポトーシス抑制作用がKu70のC末端のリジン残基のアセチル化によって完全にブロックされることが知られていることから、アセチル化リジン残基を認識する抗体を用いた解析を行った結果、温熱療法によってKu70の脱アセチル化が促進されていることが示され、脱アセチル化酵素(HDAC)の一つであるSirT-1の発現が亢進していた。そのため、温熱療法の細胞障害回避メカニズムの一つとしてHDACの活性化(SirT-1の増加)によるKu70の脱アセチル化の促進によりBaxとKu70の結合が増加するという機構が存在する可能性が考えられた。最後に、HDAC阻害剤を用いて温熱療法の効果を増強できる可能性を考え、SirT-1の阻害剤であるニコチンアミドを温熱療法とともに子宮頸癌細胞株(SiHa)に作用させたところ、対照に比べて有意に温熱療法によるアポトーシスが促進されることが示され、HDAC阻害剤を組み合わせることで温熱療法の治療効果を増強しうる可能性が示された。今後の臨床応用を目指してさらなる検討が必要であると考えられる。

The results of thermotherapy showed that Ku70 and Bax binding increased and Ku70 and Ku80 binding decreased. Ku70 and Bax have the effect of DNA damage repair, and the combination of Ku70 and Bax after thermotherapy increases the mechanism of avoiding cell damage during thermotherapy. The development of si-RNA in the treatment of low temperature and low temperature is promoted by the treatment of high temperature and low temperature. In addition, Ku70 showed that Bax activation was induced in the cells, and Ku70 increased the sensitivity of the cells to thermotherapy. Ku70 protein inhibition, Ku70 protein activation, Ku70 protein activation The development of SirT-1 in HDAC is increasing. A study on the possibility of the existence of a mechanism for the activation of HDAC (SirT-1 increase), the promotion of Ku70 deactivation, and the increase of Ku70 binding. Finally, the possibility of increasing the effectiveness of hyperthermia with HDAC inhibitors was examined. SirT-1 inhibitors were used to inhibit the effects of hyperthermia on cervical cancer cell line (SiHa). The future of clinical application of the disease should be discussed.