Untersuchungen zur mutagenen und genotoxischen Aktivität von Antiherpes-Virostatika vom Typ der Nukleosidanaloga in Herpesvirus-Nukleosidkinase-exprimierenden Säuger-Zellen

用更昔洛韦（GCV）治疗单纯疱疹病毒1型（HSVtk）的胸苷激酶原转导是目前最有效的一种新的自杀疗法。通过GCV-三磷酸盐在肿瘤细胞间隙连接中的代谢，不仅可以使肿瘤细胞凋亡，而且还可以使肿瘤细胞凋亡。HSVtk/GCV-基因治疗在体外系统和移植瘤中的效果较好，但其在临床应用中存在一定的局限性。durch eine niedrige transduktionsefizienz）。Zusätzlich weisen manche Tumore eine erhöhte Reparaturkapazität auf，die für die Therapeutika-Resistenz verantwortlich sein kann. Eine Optimierung der Therapie durch Verstärkung der Apoptose u.a.通过研究和核动力学模拟，我们发现了一些问题。这些研究表明，a）在VZVtk-表达的Zellen中，Brivudin-（BVDV-）诱导凋亡的作用是一种有效的方法，B）梅尔在DNA中修复GCV诱导凋亡的作用机制在p53-与p53+胶质母细胞瘤中是不同的。（3）对于GCV-Zugabe韦尔登的HSVtk-暴露和非暴露的Zielzellen的混合培养中的生物学和生物学参数的确定，可作为GCV-Zugabe治疗GCV-Zugabe的有效方法。

Transduktion des Thymidinkinasegens des Herpes simplex-Virus Typ 1 (HSVtk) mit anschließender Zugabe von Ganciclovir (GCV) ist bis heute die am meisten gegen einige Krebserkrankungen angewendete Form der Suizidgentherapie. Nicht nur die transfizierten Zielzellen sterben an Apoptose sondern auch die nichttransfizierten Tumorzellen, da metabolisiertes GCV-Triphosphat durch gap junctions in die benachbarten Tumorzellen wandert und somit den sogenannten "Bystander-Effekt" auslöst. Obwohl sich die HSVtk/GCV-Gentherapie in in vitro Systemen und in transplantierten Tumoren als sehr effizient erwies, unterliegt sie in der klinischen Anwendung etlichen Beschränkungen (z.B. durch eine niedrige Transduktionseffizienz). Zusätzlich weisen manche Tumore eine erhöhte Reparaturkapazität auf, die für die Therapeutika-Resistenz verantwortlich sein kann. Eine Optimierung der Therapie durch Verstärkung der Apoptose u.a. durch Verwendung anderer Nukleosidanaloga ist wünschenswert. Ziel des Projektes ist es, a) tiefere Einblicke in die Brivudin- (BVDU-) induzierte Apoptose in VZVtk-exprimierenden Zellen zu gewinnen und b) mehr über die Reparatur von GCV inkorporiert in die DNA zu erfahren sowie den Mechanismus der GCV-induzierten Apoptose in p53- versus p53+ Glioblastomzellen vergleichend zu unseren bisherigen Arbeiten mit CHO-Zellen zu untersuchen. c) Das für den Erfolg der Suizidgentherapie sowie der gentoxischen Nebenwirkungen auch der Ausmaß des Bystander-Effekts entscheidend ist, sollen desweiteren zyto- und gentoxische Parameter in einer Mischkultur von HSVtk-exprimierenden und nicht-exprimierenden Zielzellen nach GCV-Zugabe untersucht werden.