Posttranslationale Modifikation der Mismatch-Reparaturproteine MSH2 und MSH6

BEZESSIERRONG DES DNA-SCHEDES O6-MCHENTIONING is die Basenfehlpaarungsreparatur(错配修复，MMR)。Eine Verminderung der MMR führt zur Alkylantienretenz(“Tear anz-Phänotyp”)。在此期间，所有的问题都发生在统计数据上。我是MMR监管下的中小型企业。在Vorarbeiten konnten wir zeigen，dass MMR duch Behandlong von Zellen MIT Alkylantien“Induziert”wird。在一个MSH2和MSH6，以及Well che den Mutsa-Komplex bilden的Einer Erhöung der nukleären GT-Bindungsaktivität and der nukleären Menger an MSH2 and MSH6，well che den erhöhong der nukleären GT-Bindungsaktivität der der nukleären MUH6，well che den Mutsa-Komplex bilden.在Zellkern ALS Folge der Alkylierung，Sondern auf eine Translokation von MSH2 and MSH6 vom Zyto浆in den Zellkern ALS Folge der Alkylierung。Ausgehend von der Annahme，DASS翻译后修饰和翻译von Mutsa eine entschedende Rolle Spielen，konnten wir weiterhin zeigen，dass MSH2和MSH6体外和体内磷脂。在磷的状况下，它是一种有效的运输方式，也是一种有效的运输方式。2)在MSH2/6)上，什么是蛋白质的翻译和翻译？3)在MSH2/6上的翻译和翻译是在MSH2/6上进行的

Bei der Prozessierung des DNA-Schadens O6-Methylguanin ist die Basenfehlpaarungsreparatur (Mismatch-Reparatur, MMR) beteiligt. Eine Verminderung der MMR führt zur Alkylantienresistenz ("Toleranz-Phänotyp"). Die durch MMR vermittelte Zytotoxizität ist für die Problematik der Zytostatikaresistenz von Tumoren von Bedeutung. Im Mittelpunkt des beantragten Projekts steht die Analyse der Regulation der MMR. In Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass MMR durch Behandlung von Zellen mit Alkylantien "induziert" wird. Die Induktion äußert sich in einer Erhöhung der nukleären GT-Bindungsaktivität und der nukleären Menge an MSH2 und MSH6, welche den MutSa-Komplex bilden. Die Induktion ist nicht auf Neusynthese der Proteine zurückzuführen, sondern auf eine Translokation von MSH2 und MSH6 vom Zytoplasma in den Zellkern als Folge der Alkylierung. Ausgehend von der Annahme, dass posttranslationale Modifikationen bei der Translokation von MutSa eine entscheidende Rolle spielen, konnten wir weiterhin zeigen, dass MSH2 und MSH6 in vitro und in vivo phosphoryliert werden. Der Phosphorylierungsstatus von MutSa ist einerseits mit der nukleären Translokation assoziiert, andererseits ist Phosphorylierung Voraussetzung für eine effektive Bindung von MutSa an GT-Fehlpaarungen. Wie Phosphorylierung und nukleäre Translokation zusammenhängen und welche Aminosäuren der MMR-Proteine phosphoryliert werden ist nicht bekannt; dies ist Gegenstand des vorliegenden Antrags, in dem folgende Fragestellungen bearbeitet werden sollen: 1) An welchen Positionen von MSH2/6 erfolgt die Phosphorylierung? 2) Wo liegt die nukleäre Translokationssequenz von MSH2/6? 3) Wie beeinflussen Phosphorylierung und nukleäre Translokation von MSH2/6 die MMR-Aktivität und die Sensivität von Zellen gegenüber Alkylantien?