权益分类	功能权益	普通用户	{{item.name}}会员
{{category.name}}	{{benefitItem.name}}

Posttranslationale Modifikation der Mismatch-Reparaturproteine MSH2 und MSH6

错配修复蛋白 MSH2 和 MSH6 的翻译后修饰

基本信息

批准号：
5400071
负责人：
Professor Dr. Bernd Kaina
金额：
--
依托单位：
Institut für Toxikologie
依托单位国家：
德国
项目类别：
Research Grants
财政年份：
2003
资助国家：
德国
起止时间：
2002-12-31 至 2006-12-31
项目状态：
已结题

来源：
https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/5400071?language=en
关键词：
Posttranslationale Modifikation der Mismatch Reparaturproteine

项目摘要

Bei der Prozessierung des DNA-Schadens O6-Methylguanin ist die Basenfehlpaarungsreparatur (Mismatch-Reparatur, MMR) beteiligt. Eine Verminderung der MMR führt zur Alkylantienresistenz ("Toleranz-Phänotyp"). Die durch MMR vermittelte Zytotoxizität ist für die Problematik der Zytostatikaresistenz von Tumoren von Bedeutung. Im Mittelpunkt des beantragten Projekts steht die Analyse der Regulation der MMR. In Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass MMR durch Behandlung von Zellen mit Alkylantien "induziert" wird. Die Induktion äußert sich in einer Erhöhung der nukleären GT-Bindungsaktivität und der nukleären Menge an MSH2 und MSH6, welche den MutSa-Komplex bilden. Die Induktion ist nicht auf Neusynthese der Proteine zurückzuführen, sondern auf eine Translokation von MSH2 und MSH6 vom Zytoplasma in den Zellkern als Folge der Alkylierung. Ausgehend von der Annahme, dass posttranslationale Modifikationen bei der Translokation von MutSa eine entscheidende Rolle spielen, konnten wir weiterhin zeigen, dass MSH2 und MSH6 in vitro und in vivo phosphoryliert werden. Der Phosphorylierungsstatus von MutSa ist einerseits mit der nukleären Translokation assoziiert, andererseits ist Phosphorylierung Voraussetzung für eine effektive Bindung von MutSa an GT-Fehlpaarungen. Wie Phosphorylierung und nukleäre Translokation zusammenhängen und welche Aminosäuren der MMR-Proteine phosphoryliert werden ist nicht bekannt; dies ist Gegenstand des vorliegenden Antrags, in dem folgende Fragestellungen bearbeitet werden sollen: 1) An welchen Positionen von MSH2/6 erfolgt die Phosphorylierung? 2) Wo liegt die nukleäre Translokationssequenz von MSH2/6? 3) Wie beeinflussen Phosphorylierung und nukleäre Translokation von MSH2/6 die MMR-Aktivität und die Sensivität von Zellen gegenüber Alkylantien?

在DNA-酶解O 6-甲基鸟嘌呤的过程中，错配-修复（MMR）是一种有效的方法。Eine Verminderung der MMR führt zur Alkylantienresistenz（“Toleranz-Phänotyp”）. Die durch mMR vermittelte Zytotoxizität ist fr die Problematik der Zytostatikaresistenz von Tumoren von Bedeutung. MMR的监管分析是MMR项目中的一个关键点。在前面的讨论中，我们可以看到，MMR是通过使用烷基“诱导”的方法来治疗Zellen的。Die Induktion äußert sich in einer Erhöhung der nukleären GT-Bindungsaktivität und der nukleären Menge an MSH2 und MSH6，welche den MutSa-Komplex bilden.诱导不是新合成的蛋白质，而是在Zellkern的烷基化细胞中转化来自Zytoplasma的MSH 2和MSH 6。Annahme的研究表明，在体外和体内对MSH 2和MSH 6进行磷酸化韦尔登后，可使MSH 2和MSH 6在体内的磷酸化水平降低。Der Phosphorylierungsstatus von MutSa ist einerseits mit der nukleären Translokation assoziiert，and dererseits ist Phosphorylierung Voraussetzung für eine effektive Bindung von MutSa an GT-Fehlpaarungen. Wie Phosphorylierung und nukleäre Translocation zusammenhängen und welche Aminosäuren der MMR-蛋白质磷酸化韦尔登是不存在的;这是前体的Gegenstand，在folgende Fragestellungen bearbeitet werden韦尔登：1）一个welchen Positionen von MH 2/6 erfolgt die Phosphorylierung？2)MSH 2/6的核移植序列在哪里？3)MSH 2/6的磷酸化和核转移对MMR活性和对Zellen产生的敏感性有何影响？