ヒトタンパク質上皮成長因子受容体を標的とする阻害剤開発

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EGFR-TKの結晶構造情報に基づいたインシリコスクリーニングと生化学的アッセイによって当研究室の成果として既に選択された新規な骨格を持つ数種の低分子化合物(ヒット化合物)とイレッサ抵抗性二重変異体EGFR-TKタンパク質の複合体の結晶について、共結晶化法により結晶化のスクリーニングを数多く試み、新規の結晶化条件を探し出し、1つの新規阻害剤について複合体の結晶を作成することに成功した。放射光施設を利用して回折データを収集し、現在構造解析を進め、詳細な化合物結合様式を検討した。複合体は明らかにアポ体とは異なる立体構造をとっていることが示唆された。阻害剤の電子密度図は認められるが、複合体の構造を決定するにはまだ不十分であり、さらによい回折データを収集するため、結晶化条件を精密化する必要がある。イレッサを結合するキナーゼとして、EGFRのほかにもサイクリンG-結合キナーゼ(GAK)が知られている。GAKは癌の抑制に働いていることが最近になって明らかになった。したがって、GAKには結合せず、EGFR特異的に結合する薬剤の開発が重要であると考え、GAKとイレッサの共結晶化に着手した。単結晶を得ることに成功し、現在結晶化条件を最適化している。複合体の立体構造がわかれば、イレッサ認識様式を2つのタンパク質間で比較することが可能となる。この情報はEGFR特異的で安全な薬剤を探索するのに重要となる。一方、その他のキナーゼについても構造解析を進めており、前年度決定したPim1K, AMPKの低分子化合物複合体の結晶構造情報は化合物スクリーニング・薬剤デザインの2サイクル目に投入された。現在AMPKと新規阻害剤との複合体の単結晶を得ることに成功している。