カルモジュリンの核内移行制御による新しい心不全・心肥大の治療

通过控制钙调蛋白核转位治疗心力衰竭和心脏肥大的新方法

• 批准号: 21K08054
• 负责人: 山本 健
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Yamaguchi University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08054/
• 关键词: ryanodine receptor; calmodulin; herpud1; NFAT; Herpud1; リアノジン受容体; カルモジュリン; 心筋細胞

後天的要因に伴う心不全、心肥大、致死的不整脈の発症をRyR2からのCaM解離抑制により阻止しうるかの検証：心筋梗塞マウスモデル：LAD結紮による心筋梗塞モデルマウスにおいて、WTマウスに比しダントロレン慢性投与群(MI-WT+DAN)、RyR2 V3599K群（MI-V3599K）ともに、MI作成後にみられるカテコラミン負荷誘発性の心室頻拍は生じず、左室リモデリング、心筋細胞肥大も抑制され、予後は著明に改善したことをJ Mol Cell Cardiolに発表した。ミネラルコルチコイド誘発高血圧ラットモデル：片腎摘出(UNX)＋塩分負荷およびミネラルコルチコイドタブレット植え込み(DOCA-salt)による高血圧拡張障害ラットモデルを作成した。ダントロレン慢性（内服）投与WTラット、および、RyR2 V3599Kマウスと同一の変異を組み込んだラット(RyR2 V3580K KIラット：作成済)において、心エコーによる左室収縮、拡張機能、単離心筋細胞での心筋細胞収縮能、Ca2+放出能、RyR2-CaM連関、心筋組織の心肥大シグナル伝達を検討した。実験の結果、UNX+DOCA-salt WTラットでは、心重量、肺重量、左室繊維化はいずれも増加し、左室static complianceは低下した。一方、ダントロレン慢性投与により、心重量、肺重量、左室繊維化はいずれも減少した。肥大抑制遺伝子の探査：候補15遺伝子のなかで、Herpud1遺伝子は、TACモデル左室心筋においてはV3599K KIマウスでHerpud1蛋白が有意に多く発現しており、H9C2細胞のHerpud1遺伝子について、細胞内Ca2+上昇をきたさず、CaMの核内移行を抑制せず肥大を抑制することをBBRCに報告した。

The main causes of the disease are heart failure, cardiac hypertrophy, and fatal arrhythmia. RyR2 is the inhibitor of CaM dissociation. LAD Ligation: Heart Infarction: Heart Disease: Heart Disease (MI-WT+DAN), RyR2 V3599K group (MI-V3599K), MI after the creation of the heart rate, heart rate, stress induced ventricular beat response, left ventricular rapid response, cardiac muscle cell hypertrophy inhibition, later improved, J Mol Cell Cardiol response. A high blood pressure barrier is created by generating a high blood pressure barrier from a high blood pressure source (DOCA-salt) and a high blood pressure source (UNX). Chronic (oral) administration of RYR2 V3599K and WT1, RYR2 V3580K KI, RYR2 V3599K KI, RYR2 V3599K KI, RYR2 V3580K KI, RYR2 V3599K KI, RYR2 V3580K KI, RYR2 V35999K KI, RYR2 V3580K KI, RYRYR2 V3580K KI, RYRYR2 V35999K KI, RYR2 V3580K KI, RYR2 V3580K KI, RYR Results: UNX+DOCA-salt WT increased, heart weight, lung weight, left ventricular static compliance decreased On the one hand, the chronic administration of Dantorolene resulted in a decrease in heart weight, lung weight, and left ventricular hypertrophy. Detection of Hypertrophy Inhibitor: Candidate 15 Gene, Herpud1 Gene, TAC Gene, Herpud1 Protein, H9C2 Cell Herpud 1 Gene, Intracellular Ca2 + Rise, CaM Intranuclear Migration Inhibitor, Hypertrophy Inhibitor, BBRC Report.

项目成果

Stabilizing cardiac ryanodine receptor with dantrolene treatment prevents left ventricular remodeling in pressure-overloaded heart failure mice

用丹曲林治疗稳定心脏兰尼碱受体可预防压力超负荷心力衰竭小鼠的左心室重构

• DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.12.063
• 发表时间: 2023
• 期刊: Biochemical and Biophysical Research Communications
• 影响因子: 3.1
• 作者: Yano Yasutake;Kobayashi Shigeki;Uchida Tomoyuki;Chang Yaowei;Nawata Junya;Fujii Shohei;Nakamura Yoshihide;Suetomi Takeshi;Uchinoumi Hitoshi;Oda Tetsuro;Yamamoto Takeshi;Yano Masafumi
• 通讯作者: Yano Masafumi

Endoplasmic reticulum stress promotes nuclear translocation of calmodulin, which activates phenotypic switching of vascular smooth muscle cells

内质网应激促进钙调蛋白核转位，从而激活血管平滑肌细胞的表型转换

• DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.08.069
• 发表时间: 2022
• 期刊: Biochemical and Biophysical Research Communications
• 影响因子: 3.1
• 作者: Uchida Tomoyuki;Oda Tetsuro;Yamamoto Takeshi;Inamitsu Masako;Sakai Chihiro;Uchinoumi Hitoshi;Suetomi Takeshi;Nakamura Yoshihide;Okamoto Yoko;Tateda Satomi;Fujii Shohei;Tanaka Shinji;Nawata Junya;Okamura Takayuki;Kobayashi Shigeki;Yano Masafumi
• 通讯作者: Yano Masafumi

Stabilizing Tetrameric Structure of Ryanodine Receptor Cures Lethal Arrhythmia in Heart Failure

稳定瑞尼定受体的四聚体结构可治愈心力衰竭的致命性心律失常

• DOI: 10.1161/circep.122.011220
• 发表时间: 2022
• 期刊: Circulation: Arrhythmia and Electrophysiology
• 作者: Kobayashi Shigeki;Yamamoto Takeshi;Yoshiga Yasuhiro;Okamura Takayuki;Kawano Reo;Yano Masafumi
• 通讯作者: Yano Masafumi

Low-cost and High-Precision Stepping Motor Controlled Multi-Point Automatic Time-Lapse Microscope.

低成本高精度步进电机控制多点自动延时显微镜。

• 发表时间: 2021
• 期刊: the Bulletin of the Yamaguchi Medical School
• 作者: Maruta A;Sakai C;Mikawa M;Akita H;Inamitsu M;Fujioka R;Saiki Y;Yamamoto T
• 通讯作者: Yamamoto T

Stabilization of RyR2 maintains right ventricular function, and improves prognosis in pulmonary hypertension

RyR2 的稳定可维持右心室功能并改善肺动脉高压的预后

• 发表时间: 2021
• 作者: Shinji Tanaka;Takeshi Yamamoto;Junya Nawata;Shohei Fujii; Yoshihide Nakamura;Michiaki Kohno; Hitoshi Uchinoumi;Tetsuro Oda;Shigeki Kobayashi;Masafumi Yano
• 通讯作者: Masafumi Yano