Untersuchungen zur Regulation der Zellproliferation durch den potentiellen Tumorsupressor HIPK2 ("Homeodomain-interacting protein kinase")

潜在肿瘤抑制因子 HIPK2（“同源结构域相互作用蛋白激酶”）对细胞增殖调节的研究

• 批准号: 5388772
• 负责人: Professor Dr. Thomas G. Hofmann, Ph.D.
• 金额: --
• 依托单位: Institut für Toxikologie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2001-12-31 至 2004-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/5388772?language=en
• 关键词: Untersuchungen; zur; Regulation; der; Zellproliferation

Die akute promyelozytischen Leukämie (APL) resultiert aus einer chromosomalen Translokation, die u.a. zur Fusion des PML ("promyelocytic leukemia") Proteins und des Retinsäurerezeptors RARa Onkoprotein veranlaßt die Auflösung sog. "nuclear dots" (NDs), was einen Differenzierungsblock auf der Stufe der Promonozyten zur Folge hat. Die meisten APLs sind durch eine Differenzierungstherpie mit Retinsäure (RS) in Verbindung mit einem Deacetylase-Inhibitor zur Remission zu bringen, was die Rolle von Acetylierungsereignissen für die Sensitivität dieser Tumoren belegt. In Vorarbeiten konnte der Antragsteller zeigen, dass die humane Kinase HIPK2: (a) in NDs lokalisiert (b) abhängig von der Kinasefunktion Zellproliferation inhibiert, (c) durch UV-Strahlung aktiviert wird und den Tumorsuppressor p53 an Serin 46 phosphoryliert, (d) und so bei der UV-induzierten Apoptose involviert ist und (e) HIPK2 auch unabhängig von p53 Zellproliferation inhibiert (Hofmann et al.; 2002). Ziel des Projektes ist die Analyse des (I) durch HIPK2-vermittelten p53-unabhängigen Zelltodes, (II) Identifizierung der HIPK2-aktivierenden Signaltransduktionswege sowie (III) die Identifizierung weiterer HIPK2-Zielgene, Interaktoren und Substrate. Die Aufklärung der HIPK2-Wirkmechanismen soll die Entwicklung von HIPK2-aktivierenden niedermolekularen Substanzen ermöglichen, die zur Inhibition von unkontrolliertem Zellwachstum angewendet werden könnten.

早幼粒细胞白血病 (APL) 是由染色体易位引起的，即 u.a. PML（“早幼粒细胞白血病”）蛋白质和视网膜色素融合蛋白 RARa Onko Protein veranlaßt die Auflösung sog。 “核点”（ND），是 einen Differenzierungsblock auf der Stufe der Promonozyten zur Folge 帽子。 APLs 与 Retinsäure (RS) 之间的差异是通过脱乙酰酶抑制剂来缓解的，这是 Rolle von Acetylierungsereignissen für die Sensitivität dieser Tumoren 所带来的。在与 Antragsteller zeigen 相关的部分中，人道激酶 HIPK2：(a) NDs lokalisiert (b) abhängig von der Kinasefunktion Zellproliferation inhibiert，(c) durch UV-Strahlung aktiviert wird und den Tumorsuppressor p53 和 Serin 46 磷酸化，(d) 和因此导致的细胞凋亡涉及 (e) HIPK2 和 p53 Zell 增殖抑制 (Hofmann 等人；2002)。该项目是分析 (I) HIPK2-vermittelten p53-unabhängigen Zelltodes，(II) 识别 HIPK2-aktivierenden Signaltransduktionswege sowie (III) 识别 HIPK2-Zielgene、Interaktoren 和 Substrate。 HIPK2-Wirkmechanismen 的启动将在 HIPK2-aktivierenden niedermolekularen Substanzen ermöglichen 中展开，并在不控制的情况下进行抑制。