Einfluss von NF-kB auf die Entstehung der frühen diabetischen Retinopathie

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Das zentrale Ziel dieses Antrages ist die Untersuchung der Rolle von NF-kB als regulatorisches Schlüsselelement der Leukostase und Endothelizellaktivierung bei der diabetischen Retinopathie, das zur Leukozytenadhäsion an die Endothelzellen und zum Endothelzelltod führt. Wir stellen die Hypothese auf, dass die Aktivierung von NF-kB direkt die Hochregulation von Adhäsionsmolekülen wie ICAM-1 auf Endothelzellen und CD11a/CD18 und CD11b/CD18 auf Leukozyten bedingt. Über diese direkte Wirkung hinaus kann Nf-kB einen indirekten Effekt auf die Leukostase haben durch die Hochregulation der NF-kB abhängigen Wachstumsfaktoren wie TNFa, VEGF, MCP-1 und MIP-1. Zusätzlich kann NF-kB den apoptotischen Effekt der Leukozytenadhäsion durch Regulation von Death-Rezeptoren auf Endothelzellen wie Fas und von FasL auf Leukozyten induzieren. Wir werden daher die folgenden spezifischen Ziele untersuchen: (1) Untersuchung der Rolle von NF-kB auf die Hochregulation von Wachstumsfaktoren, die bei der Pathogenese der diabetischen Retinopathie eine nachgewiesene Rolle spielen wie VEGF, TNFa, MCP-1 und MIP-1. (2) Untersuchung der Rolle der NF-kB Aktivierung auf den Leukozyten-induzierten Zelltod und die Fas und FasL Expression in Leukozyten und Endothelzellen. Zusammenfassend erlauben diese Untersuchungen, die molekularen Mechanismen der frühen diabetischen Retinopathie im Hinblick auf eine präventive Therapie besser zu verstehen.