Mechanisms and applications of SIK2-regulation for neuro-protection

SIK2调节神经保护的机制和应用

• 批准号: 23390082
• 负责人: TAKEMORI Hiroshi
• 金额: $ 12.65万
• 依托单位: 独立行政法人医薬基盤研究所
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2011-04-01 至 2014-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-23390082/
• 关键词: SIK; CREB; 転写; 神経保護; フラボノイド; 阻害剤; CRTC1; ｃAMPシグナル; 神経; 化合物; 活性酸素; 認知症

We reported that SIK2-KO mice showed neuro-protective phenotypes after the ischemia-reperfusion operation. In addition, SIK2 regulates hair color by inhibiting melanogenesis. By using these phenotypes, we tried to indentify new compounds that are helpful to care ischemia-reperfusion damage in the brain. We screened compounds by an in vitro kinase assay and identified fisetin as a candidate for the SIK2 inhibitor. However, fisetin did not inhibit SIK2 actions in cultured cells. Interestingly, fisetin changed mouse hair color, and we found methoxy-fisetin in mouse feces. The synthesized methoxy-fisetin (4MF) inhibited SIK2 and acted as a neuro-protector after the glutamate treatment in primary neurons. 4MF-treated mice showed enhanced memory capacity. In addition to 4MF, we obtained some compounds that showed neuro-protective activities in an SIK2 dependent or independent manners.

我们报道了SIK 2-KO小鼠在缺血再灌注手术后表现出神经保护表型。此外，SIK 2通过抑制黑素生成来调节头发颜色。利用这些表型，我们试图鉴定新的化合物，有助于治疗脑缺血再灌注损伤。我们通过体外激酶试验筛选化合物，并确定非瑟酮作为SIK 2抑制剂的候选物。然而，非瑟酮不抑制培养细胞中的SIK 2作用。有趣的是，非瑟酮改变了小鼠的毛发颜色，我们在小鼠粪便中发现了甲氧基非瑟酮。合成的甲氧基-非瑟酮（4 MF）抑制SIK 2，并在谷氨酸处理的原代神经元后作为神经保护剂。4 MF处理的小鼠显示出增强的记忆能力。除4 MF外，我们还获得了一些以SIK 2依赖性或非依赖性方式显示神经保护活性的化合物。

项目成果

塩誘導性キナーセ SIK3 はコレステロール,胆汁酸代謝に重要である

盐诱导激酶 SIK3 在胆固醇和胆汁酸代谢中很重要

• 发表时间: 2012
• 作者: 中村織江;和田芳直;伊東祐美,上尾達也,熊谷彩子,竹森 洋,土居純子
• 通讯作者: 伊東祐美,上尾達也,熊谷彩子,竹森 洋,土居純子

プテロシン誘導体を含む軟骨変性、および/または軟骨菲薄疾患治療剤

含有蝶呤衍生物的软骨变性和/或软骨变薄疾病治疗剂

• 发表时间: 2013

A potent inhibitor of SIK2, 3, 3', 7-trihydroxy-4'-methoxyflavon (4'-O-methylfisetin), promotes melanogenesis in B16F10 melanoma cells.

• DOI: 10.1371/journal.pone.0026148
• 发表时间: 2011
• 期刊: PloS one
• 影响因子: 3.7
• 作者: Kumagai A;Horike N;Satoh Y;Uebi T;Sasaki T;Itoh Y;Hirata Y;Uchio-Yamada K;Kitagawa K;Uesato S;Kawahara H;Takemori H;Nagaoka Y
• 通讯作者: Nagaoka Y

ニコチンによる CREB-CRTC 活性化を介した神 経保護機構の検討

尼古丁诱导的 CREB-CRTC 激活介导的神经保护机制的研究

• 发表时间: 2012
• 作者: 佐々木勉;竹森 洋,大山直紀,由上登志郎,渡邊彰弘,八木田佳樹,望月秀樹,北川一夫
• 通讯作者: 竹森 洋,大山直紀,由上登志郎,渡邊彰弘,八木田佳樹,望月秀樹,北川一夫

Salt-inducible kinase 1 is present in lung alveolar epithelial cells and regulates active sodium transport.

• DOI: 10.1016/j.bbrc.2011.04.100
• 发表时间: 2011-05-27
• 期刊: BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
• 影响因子: 3.1
• 作者: Eneling, Kristina;Chen, Jiwang;Welch, Lynn C.;Takemori, Hiroshi;Sznajder, Jacob I.;Bertorello, Alejandro M.
• 通讯作者: Bertorello, Alejandro M.