Die Bedeutung der Anaphase-Promoting-Komplex (APC)-abhängigen Proteolyse von Cyclinen bei der Regulation der Zellproliferation und genetischen Stabilität

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Genetische Instabilität ist ein wichtiges Merkmal von Tumorzellen. Die Zellproliferation befindet sich unter strenger Kontrolle, um die fehlerfreie DNA-Replikation und Chromosomensegregation zu sichern. Dabei ist die ubiquitin-abhänige Proteolyse von Cyclinen ein zentraler Mechanismus bei der Regulation des Zellteilungszyklus. Der Anaphase-Promoting-Komplex (APC) ist eine spezifische Ubiquitinligase und von entscheidender Bedeutung für die Regulation von Chromosomenseparation und den Mitose-G1-Phase-Übergang im Zellzyklus. Der APC markiert für diese Vorgänge u.a. das Chromosomenseparationsprotein Securin und B-Cycline für die Degradation durch das Proteasom. Die Arbeitsgruppe konnte in einem Modellsystem zeigen, dass nicht die APC-abhängige Proteolyse eines S-Phase Cyclins, sondern die eines mitotischen Cyclins für den Mitose-G1-Phase-Übergang erforderlich ist. Die deregulierte Proteolyse des S-Phase Cyclins führt dagegen zu einem Phänotyp, der auf Schwierigkeiten bei der DNA-Replikation und genetische Instabilität hinweist. Im vorliegenden Antrag soll die Rolle dieser Mechanismen in gesunden Zellen und Tumorzellen des Menschen untersucht werden. Dies kann zur Identifikation möglicher prognotischer Parameter oder therapeutischer Angriffspunkte beitragen.