アルツハイマー病の診断・治療に資する分子イメージングプローブの開発

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アルツハイマー病(鋤の脳内における特徴的病理学的変化として、β-アミロイドタンパク質を主な構成成分とする老人斑の沈着と、過剰リン酸化されたタウタンパク質(tau)からなる神経原線維変化(NFT)の蓄積が知られている。中でもNFTの蓄積は、ADの臨床症状がはじまる以前から出現し、その蓄積量は臨床症状と高い相関性が認められることが報告されている。従って、NFTの検出はADの早期診断に加え、その臨床症状に相関した診断に有効であると考えられることから、本研究ではNFTの主構成成分であるtauの生体イメージングに応用可能なプローブの開発を計画した。これまでにAβイメージングプローブとして開発してきたフラボン(FL)がヒト脳切片上に蓄積したNFTに対して結合することが報告されていることから、本年度は、FLと同様のフラボノイド化合物カルコン(CH)およびオーロン(AR)のtauに対する結合性の評価を行うこととした。CHおよびARの骨格形成は、既存の方法に従って行った。Tau凝集体を用いたインビトロ結合実験を行うことで、CHおよびARのtau凝集体に対する結合親和性を評価した。また、AD患者脳切片上に蓄積したNFTに対する結合親和性を評価するために、化合物の蛍光特性を利用したインビトロ蛍光染色を行った。インビトロ結合実験の結果、いずれの誘導体もtau凝集対に対する結合親和性を示した。また、AD患者脳切片を用いたインビトロ蛍光染色を行い蛍光顕微鏡による観察を行ったところ、ARを用いて検討を行った切片において、NFT高発現部位に多数の蛍光像を認めた。その染色部位は、アミロイド蛍光染色試薬として用いられているチオフラビンSによって染色された部位と一致し、その形状はNFTに特徴的なものであったことから、ARが曲患者脳切片上に蓄積したNFTに対して結合性を有することが確認された。以上の結果より、構造修飾が必要ではあるが、ARがtau選択的プローブとして有用な母核となりうることが示された。