アトピー性皮膚炎におけるかゆみのメカニズムとATP受容体の関与

GRP放出への関与一次求心性神経に発現するP2X3受容体と痒み特異的な脊髄GRP-GRPRシグナルとの関運を検討するために、GRPR欠損マウスにP2X3受容体アゴニストを投与し、痒み行動を観察したところ、痒み行動は減少した。DRGにおいて、GRPの局在を免疫組織染色法により確認したところ、小型～中型のDRGニューロンに局在していることが明らかとなった。これまでに、中型のDRGニューロンにおいてP2X3受容体の発現が見られていたことから、P2X3受容体アゴニストはGRP陽性の一次求心性神経に発現するP2X3受容体に作用し一次求心性神経の脊髄側終末においてGRPを放出させ、痒みに関与している可能性が示唆された。次に、P2X3受容体が発現している一次求心性神経の種類を明確にするために、TRPV1の強力なアゴニストであるレシニフエラトキシン(RTX)を投与することで、TRPVI陽性C線維を脱落させたマウスを作製した。その結果、RTX投与マウスにおいて、P2X3受容体アゴニスト誘発痒み行動は減少した。また、痒み特異的ニューロンのマーカーであるMrgA3受容体とP2X3受容体との関連をMrgA3^<GFP-de>マウスを用いて免疫組織染色法により調べたところ、MrgA3受容体とP2X3受容体は共局在していることが明らかとなった。さらに、リドカインの誘導体であるQX-314とMrgA3受容体のアゴニストであるクロロキンを同時投与することでMrgA3受容体陽性ニューロン選択的に活動を抑制した状態で、P2X3受容体アゴニスト誘発痒み行動を観察した結果、痒み行動は減少した。また、培養DRGニューロンにおいて、P2X3受容体アゴニストに対してカルシウム応答を示し、かつクロロキンとTRPV1のアゴニストであるカプサイシンに対してカルシウム応答を示すニューロンの存在が確認できた。以上の結果から、P2X3受容体アゴニストはTRPV1陽性かつMrgA3受容体陽性の痒み特異的DRGニューロンに作用し、痒みに関与している可能性が示唆された。

GRP放出への関与一次求心性神経に発現するP2X3受容体と痒み特異的な脊髄GRP-GRPRシグナルとの関運を検討するために、GRPR欠損マウスにP2X3受容体アゴニストを投与し、痒み行動を観察したところ、痒み行動は減少した。DRGにおいて、GRPの局在を免疫組織染色法により確認したところ、小型～中型のDRGニューロンに局在していることが明らかとなった。これまでに、中型のDRGニューロンにおいてP2X3受容体の発現が見られていたことから、P2X3受容体アゴニストはGRP陽性の一次求心性神経に発現するP2X3受容体に作用し一次求心性神経の脊髄側終末においてGRPを放出させ、痒みに関与している可能性が示唆された。次に、P2X3受容体が発現している一次求心性神経の種類を明確にするために、TRPV1の強力なアゴニストであるレシニフエラトキシン(RTX)を投与することで、TRPVI陽性C線維を脱落させたマウスを作製した。その結果、RTX投与マウスにおいて、P2X3受容体アゴニスト誘発痒み行動は減少した。また、痒み特異的ニューロンのマーカーであるMrgA3受容体とP2X3受容体との関連をMrgA3^<GFP-de>マウスを用いて免疫組織染色法により調べたところ、MrgA3受容体とP2X3受容体は共局在していることが明らかとなった。さらに、リドカインの誘導体であるQX-314とMrgA3受容体のアゴニストであるクロロキンを同時投与することでMrgA3受容体陽性ニューロン選択的に活動を抑制した状態で、P2X3受容体アゴニスト誘発痒み行動を観察した結果、痒み行動は減少した。また、培養DRGニューロンにおいて、P2X3受容体アゴニストに対してカルシウム応答を示し、かつクロロキンとTRPV1のアゴニストであるカプサイシンに対してカルシウム応答を示すニューロンの存在が確認できた。以上の結果から、P2X3受容体アゴニストはTRPV1陽性かつMrgA3受容体陽性の痒み特異的DRGニューロンに作用し、痒みに関与している可能性が示唆された。