Pathogenetische Rolle und therapeutischer Nutzen des pulmonalen Surfactant-Systems bei fibrosierenden Lungenerkrankungen

点击翻译按钮获取中文摘要

Patienten mit einer Idiopathischen Interstitiellen Pneumonitis (IIP; vor allem UIP, NSIP) entwickeln eine progrediente, schwerwiegende Gasaustauschstörung und weisen eine veränderte Zusammensetzung und beeinträchtigte Oberflächenaktivität des Surfactantsystems auf. Wir konnten im Lungenhomogenat dieser Patienten Störungen der post-translationalen Prozessierung der hydrophoben Surfactantproteine (SP)-B und SP-C, einhergehend mit einer intrazellulären Akkumulation von nichtprozessierten SP-Proformen und dem weitgehenden Verlust maturer Formen, identifizieren. Parallel hierzu konnten Anzeichen eines chronischen Endoplasmatischen Retikulum (ER)-Stresses mit der Induktion apoptotischer Vorgänge aufgedeckt werden. Gefragt wird im jetzt beantragten Projekt ob a) die chronische Inaktivierung des Napsin A (Inhibitoren, siRNA) in vitro und in vivo zu vergleichbaren Prozessierungsstörungen der hydrophoben Surfactantproteine wie bei der IPF/NSIP führt, ob dies zur Induktion von ER-Stress führt und ob hierdurch eine Lungenfibrose induziert werden kann, b) ob durch anderweitig ausgelösten chronischen ER-Stress in vitro und in vivo eine Lungenfibrose induziert werden kann und c) welche Rolle physikalische Faktoren (respirationsbedingte Dehnung der Typ-II Zellen) und andere second hits (bakterielle Infektionen) bei der Entwicklung einer Lungenfibrose spielen.