Molekulare Grundlagen sensori-neuraler Taubheit durch Hypothyroidismus

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Pränataler Thyroidhormonmangel führt zur frühkindlichen Taubheit und mentalen Debilheit. Thyroidhormon (TH) ist nach unseren Untersuchungen für die Entwicklung einer normalen Hörfunktion ausschließlich während einer kurzen Entwicklungsperiode vor Hörfunktionsbeginn essentiell, in der TH kritische morphogenetische, zelluläre und neuronale Prozesse des auditorischen Systems steuert. Unsere Ergebnisse weisen darauf hin, dass Thyroidhormon vom Schilddrüsenfunktionsbeginn bis zum Hörfunktionsbeginn von der Peripherie des Cortischen Organs ausgehend in Richtung Cortex Stufe für Stufe terminale Differenzierungsprozesse kontrolliert, die sich ohne Funktionsverlust nicht auf einen späteren Zeitpunkt verschieben lassen. Da Thyroidhormon über nukleäre Thyroidhormonrezeptoren die Transkription unterschiedlichster Gene kontrolliert, zeigt uns die Identifizierung der direkt durch TH regulierten Gene in diesem kritischen Zeitfenster, nicht nur essentielle molekulare Komponenten der terminalen Differenzierung distinkter Zellen des auditorischen Systems vor Hörfunktionsbeginn, sondern auch neue Kandidaten für Taubheitsgene. Im vorliegenden Projekt erfolgt eine umfassende vergleichende Analyse der in dieser kritischen Entwicklungsperiode vor Hörfunktionsbeginn exprimierten Gene in An- und Abwesenheit von Thyroidhormon mit Hilfe der cDNA MicroArray Technologie. TH-kontrollierte Gene werden auf diese Weise erstmals in isolierten Haarzellen, dem gesamten Cortischen Organ und in zentralen auditorischen Kerngebieten identifiziert und vergleichend analysiert. Die direkte Regulation durch TH wird durch funktionelle Analyse von TRE Bindungsstellen sowie in konstitutiven und konditionalen Mausmutanten verifiziert. Wir hoffen das Verständnis der Rolle von Thyroidhormon für die Entwicklung einer normalen Hör- und Gehirnfunktion zu vertiefen, neue Taubheitsgene zu identifizieren und den Einblick in die grundsätzlichen Ursachen kongenitaler Taubheit zu erweitern.