Entwicklung spezifischer Immuntherapien bei Patienten mit B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphomen (B-NHL) am Modell der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL)

使用慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 模型开发 B 细胞非霍奇金淋巴瘤 (B-NHL) 患者的特异性免疫疗法

• 批准号: 5428391
• 负责人: Professorin Dr. Angela Krackhardt
• 金额: --
• 依托单位: Klinik und Poliklinik für Innere Medizin III: Hämatologie und Onkologie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2003-12-31 至 2006-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/5428391?language=en
• 关键词: Entwicklung; spezifischer; Immuntherapien; bei; Patienten

Die chronische lymphatische Leukämie (CLL) gehört zu den niedrig-malignen B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphomen (B-NHL) mit primär leukämischen Verlauf. Mit Hilfe der bislang etablierten Therapieverfahren ist die CLL nicht heilbar. Ziel dieses Antrags ist die Entwicklung von allogenen und autologen adoptiven Immuntherapien zur Behandlung von B-NHL am Modell der CLL unter Verwendung von spezifischen Targetstrukturen mit restringierter Expression. Im ersten Teil des Projektes ist die Generation von allo-restringierten, peptid-spezifischen T-Lymphozyten geplant. T-Lymphozyten von HLA-A2-negativen gesunden Spendern werden mit nonameren Peptiden und heteroklitischen Varianten von vier verschiedenen Targetstrukturen stimuliert. Als Targetstruktur wurde einerseits die Signalfrequenz des Pan-B-Zell-Marker CD19 als Referenzantigen sowie andererseits drei der kürzlich identifizierten CLL-assoziierten Antigene, KW-4, KW-6 und KW-13, ausgewählt. Diese CLL-assoziierten Antigene zeigen aufgrund ihrer restringierten Expression, der vermuteten essentiellen Funktion für Vitalität und Wachstum der Zelle und der identifizierten spezifischen Splice-Varianten hervorragende Charakteristika potentieller Targetantigene zur Entwicklung von Immuntherapien. Allo-restringierte, peptid-spezifische T-Lymphozyten sollen mit Hilfe von Tetrameren isoliert und kloniert sowie bezüglich ihrer Spezifität und Effektivität geprüft werden. In der zweiten Phase sollen T-Zell-Rezeptoren, die allo-restringiert und spezizisch gegen die von den Targetstrukturen abstammenden Peptide gerichtet sind, kloniert und in autologe T-Zell-Linien HLA-A2-positiver CLL-Patienten transduziert werden. Zur Steigerung von Effektivität und Spezifität ist die zusätzliche Transfektion von CD40-Ligand zur gezielten Koaktivierung vorgesehen.

慢性淋巴细胞白血病（CLL）主要由原发性淋巴细胞白血病（B-NHL）引起。我帮助那些有能力治疗癌症的人并不重要。这些肿瘤是通过抑制表达的特异性靶向结构的CLL模型进行的同种异体和自体适应性免疫治疗。在第一个项目中，有一种新的抑制剂，肽特异性T-磷酸酶。HLA-A2阴性的T-磷酸酶可通过刺激多种靶向结构的非特异性肽和异源性变体产生韦尔登。所有靶向结构均能检测泛B-Zell标记物CD 19作为参考抗原的信号频率，并可识别三种与CLL相关的抗原，KW-4、KW-6和KW-13。这种CLL-assoziierten抗原基因抑制其表达，使其具有重要的生命功能和Zelle的Wachstum，并鉴定特异性剪接变异体，使其具有潜在的免疫治疗靶抗原基因。同种抑制剂、肽特异性T-磷酸盐sollen mit Hilfe von Tetrameren isoliert und kloniert sowie bezüglich ihrer Spezifität und Effektivität geprüft韦尔登。在第二阶段，T-Zell-Rezeptoren、同种异体抑制剂和特异性抑制剂从靶向结构抑制肽产生，并在自体T-Zell-Linien中将HLA-A2阳性CLL患者转化为韦尔登。Zur Steigerung von Effektivität und Spezifität是CD 40-Ligand zur gezielten Koaktivierung vorgesehen的zusätzliche Transfektion。