Entwicklung spezifischer Immuntherapien bei Patienten mit B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphomen (B-NHL) am Modell der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL)

点击翻译按钮获取中文摘要

Die chronische lymphatische Leukämie (CLL) gehört zu den niedrig-malignen B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphomen (B-NHL) mit primär leukämischen Verlauf. Mit Hilfe der bislang etablierten Therapieverfahren ist die CLL nicht heilbar. Ziel dieses Antrags ist die Entwicklung von allogenen und autologen adoptiven Immuntherapien zur Behandlung von B-NHL am Modell der CLL unter Verwendung von spezifischen Targetstrukturen mit restringierter Expression. Im ersten Teil des Projektes ist die Generation von allo-restringierten, peptid-spezifischen T-Lymphozyten geplant. T-Lymphozyten von HLA-A2-negativen gesunden Spendern werden mit nonameren Peptiden und heteroklitischen Varianten von vier verschiedenen Targetstrukturen stimuliert. Als Targetstruktur wurde einerseits die Signalfrequenz des Pan-B-Zell-Marker CD19 als Referenzantigen sowie andererseits drei der kürzlich identifizierten CLL-assoziierten Antigene, KW-4, KW-6 und KW-13, ausgewählt. Diese CLL-assoziierten Antigene zeigen aufgrund ihrer restringierten Expression, der vermuteten essentiellen Funktion für Vitalität und Wachstum der Zelle und der identifizierten spezifischen Splice-Varianten hervorragende Charakteristika potentieller Targetantigene zur Entwicklung von Immuntherapien. Allo-restringierte, peptid-spezifische T-Lymphozyten sollen mit Hilfe von Tetrameren isoliert und kloniert sowie bezüglich ihrer Spezifität und Effektivität geprüft werden. In der zweiten Phase sollen T-Zell-Rezeptoren, die allo-restringiert und spezizisch gegen die von den Targetstrukturen abstammenden Peptide gerichtet sind, kloniert und in autologe T-Zell-Linien HLA-A2-positiver CLL-Patienten transduziert werden. Zur Steigerung von Effektivität und Spezifität ist die zusätzliche Transfektion von CD40-Ligand zur gezielten Koaktivierung vorgesehen.